Introducción
En los países desarrollados, la neumonía adquirida en la comunidad (NAC) es la causa principal de morbilidad y mortalidad en niños menores de 5 años. Entre el 7% y 13% de los casos evoluciona hacia una forma grave que pone en peligro la vida del paciente. A pesar de que las estrategias de tratamiento que propuso la Organización Mundial de la Salud (OMS) redujeron la mortalidad específica por neumonía, cada año mueren 2 millones de niños. En la neumonía, la hipoxemia (que afecta la ventilación y reduce el intercambio gaseoso) es el principal factor pronóstico de la gravedad, y el fracaso del tratamiento es el principal factor de riesgo de muerte. El sexo masculino se asocia con mayor incidencia y gravedad de la infección aguda de las vías aéreas inferiores (IAVAI) y de NAC. Sin embargo. El sexo femenino es un factor de riesgo independiente para el fracaso terapéutico y de mortalidad en la neumonía muy grave. Asimismo, el raquitismo por deficiencia de vitamina D (DVD) predomina en los varones.
Algunas investigaciones demostraron que el raquitismo clínico, que representa el estadio terminal de la DVD, se asocia con las formas graves de las IAVAI, en las que se incluyen la neumonía tanto grave como muy grave. También se informó que en niños de India, la DVD subclínica es un factor de riesgo significativo de IAVAI, mientras que en Turquía el riesgo de aparición de esta afección se incrementa en forma significativa cuando las concentraciones de 25-hidroxivitamina D (25OHD) son inferiores a 25 nmol/l.
La asociación de raquitismo, DVD o ambas con el incremento en la incidencia de IAVAI o neumonías graves que requieren internación, podría estar relacionada con el papel que desempeña la vitamina D sobre la actividad del sistema inmunitario innato. Aparentemente, esta vitamina incrementa la expresión de sus receptores y la producción de péptidos antimicrobianos que destruyen los virus y las bacterias. Algunos datos recientes indican que los neutrófilos son las células efectoras más importantes de este sistema en la respuesta a los microorganismos invasores. Ante la presencia de infección respiratoria, los neutrófilos circulantes migran hacia los tejidos pulmonares (incluido el epitelio bronquial) y destruyen los virus y las bacterias.
Actualmente, no se tiene certeza si el raquitismo carencial podría modificar la respuesta al tratamiento de la neumonía muy grave (según la clasificación de la OMS). Tampoco se sabe si la DVD podría afectar los neutrófilos circulantes, la saturación de oxígeno o ambos en esta forma letal de neumonía.
Este estudio se llevó a cabo en niños de 2 a 59 meses, internados por neumonía muy grave (NMG) con el objetivo de investigar la asociación entre el raquitismo y la respuesta al tratamiento, así como establecer el efecto que ejerce la 25OHD sobre los neutrófilos circulantes y la saturación de oxígeno (SATO2). También se evaluó la existencia de diferencias según el sexo en la subpoblación de niños con raquitismo y NMG.
Materiales y métodos
Este fue un estudio prospectivo que se realizó entre noviembre de 2000 y abril de 2004 en el Hospital Al-Sabeen, Yemen. La muestra estudiada formó parte de un estudio multinacional controlado, aleatorizado y abierto que evaluó la respuesta a dos tratamientos para la NAC muy grave en niños de 2 a 59 meses. Se compararon cloranfenicol y la combinación ampicilina/gentamicina.
Los criterios de inclusión fueron: edad de 2 a 59 meses, antecedentes de tos, dificultad respiratoria o ambas, de menos de 10 días de duración, y, según la definición de la OMS de la NMG, cianosis central, incapacidad para ingerir líquidos o ambas. También se solicitó el consentimiento de los padres para la participación de sus hijos en la investigación. Luego del ingreso, los niños fueron controlados cada 6 horas para detectar cualquier cambio en el cuadro clínico hasta constatar la mejoría en la dificultad respiratoria y en la SATO2 al respirar aire ambiental.
En todos los casos se tomaron radiografías de tórax que abarcaron los miembros superiores. Durante el examen físico se investigaron signos de raquitismo; se definió raquitismo clínico a la presencia de 2 o más de los siguientes signos: “rosario” raquítico, craneotabes, abombamiento frontal, surco de Harrison con pectus carinatum, fontanela anterior amplia, ensanchamiento de las epífisis, piernas arqueadas o retraso en la dentición. En los niños con signos clínicos se diagnosticó raquitismo por la presencia de 2 o más signos radiológicos positivos: osteopenia generalizada –sobre todo en los huesos proximales de los miembros superiores– y ensanchamiento de las uniones condrocostales. Todas las radiografías las analizó un médico radiólogo que desconocía los objetivos del estudio.
En todos los casos se tomaron muestras de sangre tanto para cultivo como para evaluar el recuento total de leucocitos y el porcentaje de neutrófilos. Asimismo, en un subconjunto de 79 pacientes se determinaron las concentraciones plasmáticas de vitamina D y se estableció el diagnostico de DVD con concentraciones de 30 nmol/l o menores.
Los criterios principales de valoración fueron la respuesta al tratamiento a los 30 días, el porcentaje de neutrófilos polimorfonucleares circulantes sobre el total de leucocitos y la SATO2 al ingreso y al día 5 de tratamiento.
Los criterios secundarios de valoración fueron: la respuesta al tratamiento al décimo día, la modificación del esquema antibiótico y las diferencias según el sexo en el subgrupo de casos con NMG y raquitismo.
Para detectar una diferencia del 40% en la respuesta al tratamiento, un poder del 80% y un nivel de significación del 0.05, el número mínimo de pacientes requerido fue 40 en cada uno de los grupos estudiados (pacientes con raquitismo y sin él). Las variables epidemiológicas y clínicas que podrían predecir la evolución se examinaron en forma separada según los depósitos de vitamina D o la presencia de raquitismo.
La prueba exacta de Fisher de dos colas se utilizó para examinar las variables categóricas, mientras que para las covariables continuas se empleó la prueba de la t para dos muestras. Un valor de p < 0.05 se consideró estadísticamente significativo. Con un análisis de regresión simple binario se examinó la relación entre la presencia de raquitismo y la respuesta al tratamiento. Además, se examinó la relación entre las concentraciones séricas de vitamina D con el porcentaje de neutrófilos y la SATO2 al quinto día. El modelo de regresión logística multivariado se construyó para examinar el efecto independiente del raquitismo y la DVD sobre el criterio principal de valoración.
Resultados
Participaron 153 pacientes, de los cuales 76 (49.7%) recibieron tratamiento con cloranfenicol y 77 (50.3%) fueron asignados a ampicilina/gentamicina. Uno de los niños del segundo grupo fue perdido en el seguimiento.
El 54% de los 152 niños evaluados fueron varones. En 151 pacientes, la SATO2 al ingreso fue menor del 88%. La frecuencia de raquitismo fue del 67% (102 casos). Ciento veinticinco niños tenían entre 2 y 12 meses, y el 74.4% (93) de ellos presentaba raquitismo. La prevalencia de raquitismo fue mayor en el sexo masculino (en el 74.4% de los 82 varones y en el 58.6% de las 70 mujeres). En el subconjunto de 79 pacientes en el que se evaluó la concentración plasmática de 25OHD, la frecuencia de raquitismo fue del 63% (50/79), mientras que de los 29 casos en los que se detectó DVD, 23 (79.3%) lo presentaban. Este hallazgo indica que el valor de referencia para diagnosticar DVD fue adecuado.
El fracaso del tratamiento a los 30 días (al final del estudio) se detectó en el 15.8% (24) de los 152 pacientes estudiados. El 87.5% de estos niños presentaron raquitismo y edades comprendidas entre 2 y 12 meses. Se registraron 5 muertes (4 mujeres y un varón), todos con raquitismo, al igual que los 4 casos que presentaron recaídas. Al finalizar el estudio, el fracaso terapéutico fue mayor en los niños con raquitismo.
Por medio del análisis univariado se verificó que la probabilidad de que el tratamiento fracasara era 4 veces mayor en los pacientes con raquitismo. También el porcentaje promedio de neutrófilos fue significativamente inferior en este grupo. Al finalizar la investigación, el fracaso terapéutico fue un 15 % mayor en el grupo tratado con cloranfenicol, aunque en ambos grupos de tratamiento el número de fracasos fue tan bajo que la diferencia no fue significativa.
Al aplicar el modelo de regresión logística se identificó el raquitismo como uno de los principales factores pronósticos de la respuesta al tratamiento al finalizar el estudio. Luego de controlar las variables de confusión, esta condición se asoció de manera significativa con menor respuesta a la terapéutica.
La DVD fue un factor pronóstico del porcentaje de neutrófilos y de la SATO2 al quinto día. Además, esta deficiencia se relacionó con la reducción del número de polimorfonucleares circulantes y con hipoxemia persistente al quinto día de internación, en los niños con NMG. En el subgrupo de niños con raquitismo y NMG, el sexo fue un factor pronóstico de la respuesta al tratamiento; en las niñas raquíticas, la probabilidad de presentar una respuesta satisfactoria a la terapéutica fue 3 veces menor que en los niños con raquitismo (incluso al controlar las variables de confusión).
Discusión
En esta investigación se comprobó que el raquitismo se asoció de manera significativa con la disminución en la respuesta satisfactoria al tratamiento. Esta enfermedad fue más frecuente en los niños de entre 2 y 12 meses e impactó en gran medida en la respuesta al tratamiento verificada en este grupo etario. Además, en este mismo grupo, la probabilidad de requerir cuidados intensivos fue 3 veces mayor que en los sujetos sin raquitismo.
Un hallazgo importante señaló la reducción estadísticamente significativa del porcentaje promedio de neutrófilos y en la media de la SATO2 en los pacientes con DVD. La hipoxemia es el factor principal de riesgo del fracaso terapéutico en la neumonía grave, y aumenta el riego de mortalidad, tanto en estos casos como en la NMG.
En las infecciones pulmonares, los neutrófilos son las células efectoras más importantes de la respuesta del sistema inmunitario innato contra los microorganismos patógenos. Los neutrófilos son reclutados de la circulación y se acumulan en los tejidos pulmonares. Estas células se movilizan por el gradiente quimiotáctico que generan los mediadores de la inflamación y que se liberan en el sitio de la infección. Los niños con infección pulmonar presentan aumento notorio del número de neutrófilos en las vías aéreas y signos que reflejan la activación de la inmunidad innata. Las células epiteliales de las vías aéreas neutralizan los mediadores proinflamatorios que se liberan durante la respuesta del sistema inmunitario innato. Esta regulación es esencial para controlar la inflamación y, además, determina la evolución de la neumonía. Posiblemente, la DVD disminuye la expresión de los receptores de vitamina D, lo que podría estar relacionado con alteraciones en la depuración de los microorganismos en las células epiteliales, la acumulación de mediadores que no son neutralizados y la pérdida de control sobre la inflamación.
Estas cascadas inflamatorias podrían aumentar el daño pulmonar con alteración del intercambio gaseoso y en la oxigenación que se refleja en la reducción de la SATO2 verificada en esta investigación. Asimismo, esto podría explicar, en parte, la alta proporción de casos que no respondió al tratamiento en el grupo de niños con raquitismo. Los estudios in vitro demostraron que en el suero de pacientes con DVD las respuestas que desencadena la vitamina D están disminuidas o ausentes; sin embargo, esta situación se revierte con la administración de suplementos de esta vitamina.
La asociación del raquitismo por DVD con la respuesta al tratamiento podría tener consecuencias importantes en la práctica clínica, sobre todo en los países en vías de desarrollo donde el raquitismo es un problema de salud importante. Este hallazgo señala que la administración de suplementos de vitamina D podría actuar como adyuvante en la terapéutica de la NMG.
Conclusión
Los resultados de esta investigación indican que el raquitismo carencial reduce la respuesta al tratamiento en la NMG (sobre todo en niñas menores de 12 meses). La DVD es el factor pronóstico principal de la reducción del número de polimorfonucleares circulantes y de la persistencia de la hipoxemia.
Estos hallazgos podrían ayudar a implementar estrategias que reduzcan la morbilidad y mortalidad de la NMG en los países en vías de desarrollo, donde el raquitismo carencial es un problema de salud importante.
♦ Artículo redactado por SIIC –Sociedad Iberoamericana de Información Científica