El Hiperinsulinismo Congénito (HIC) es la causa más común de hipoglucemia persistente en el recién nacido y la infancia, con un alto riesgo de daño neurológico irreversible 1.
El HIC fue por primera vez descripto en 1954 por Mac Quarrie2 como “la hipoglucemia idiopática del lactante”. El HIC ha sido referido más tarde con muchos nombres, incluyendo “hipoglucemia sensible a la leucina”, “síndrome de desregulación del islote”, “hipoglucemia hiperinsulinémica persistente del lactante”, y “nesidioblastosis” 3. Aunque el término “nesidioblastosis” (que describe la existencia de células β aisladas o agrupadas en pequeños racimos alrededor de los conductos pancreáticos4) continúa apareciendo en la literatura, ha sido declarado por muchos autores como término no válido para designar esta enfermedad, puesto que se ha reconocido que es una característica normal del páncreas durante la lactancia temprana 5.
Desde finales de los noventa, se han hecho importantes avances en el conocimiento de las bases moleculares de esta enfermedad con claras implicancias en el diagnóstico y tratamiento6. Se ha demostrado su heterogenicidad clínica, histológica y genética (1, 6, 7).
Su incidencia se ha estimado en 1/50.000 nacidos vivos, pero se describen importantes variaciones según las regiones consideradas6, entre 1/40.000 en Finlandia a 1/2.500 en áreas de elevada cosanguineidad, como Arabia Saudita(6,8).
La base bioquímica del HIC está caracterizada por la secreción desregulada de insulina en las células β del páncreas9. Esta secreción desregulada de insulina conduce a la glucosa dentro de los tejidos sensibles a la insulina, especialmente, músculo esquelético, tejido adiposo e hígado, causando hipoglucemia severa. Esto se ve agravado por el hecho de que la insulina inhibe simultáneamente la glucogenolisis (degradación de glucógeno), la lipólisis y la cetogénesis. El glucagon y el cortisol –hormonas contrarreguladoras que se oponen a la acción de la insulina-, se debilitan aún más, exacerbando la hipoglucemia. Esto priva al cerebro de ambas fuentes de energía -primaria y secundaria-, lo cual provoca riesgo aumentado de daño neurológico y retraso mental en este grupo de pacientes (10,11).
Existe controversia en cuanto a la definición y manejo de la hipoglucemia en la infancia, especialmente en el período neonatal. Sin embargo, independientemente de la definición utilizada, se reconoce que la hipoglucemia puede causar encefalopatía neonatal, que resulta en daño neurológico permanente12. Una concentración de glucosa en sangre de 47 mg/dl (2.6 mmol/l), fue sugerida por Koh y colaboradores 13, como definición de hipoglucemia, basándose en los cambios neurofisiológicos asociados con la hipoglucemia. Es importante destacar que estos estudios fueron realizados en bebés sin hiperinsulinemia, por lo tanto, capaces de generar combustibles alternativos, como los cuerpos cetónicos, en respuesta a la hipoglucemia. Cornblath y colaboradores14, han sugerido el uso de umbrales “operativos” (niveles de glucosa en sangre en los que se debe considerar la intervención clínica) en diferentes grupos de individuos. Sin embargo, es difícil definir un nivel de glucosa en sangre que requiera intervención (sobre todo en los recién nacidos), ya que hay incertidumbre sobre el nivel y la duración de la hipoglucemia capaces de causar daño neurológico. Muchos centros aceptan un nivel de glucosa de 47 mg/dl (2.6 mmol/l) para los recién nacidos y lactantes con HIC, pero en este grupo de pacientes –claramente muy diferentes-, la definición de un “umbral operativo” para manejo de hipoglucemia debe ser reevaluada. Dada la base bioquímica de la hipoglucemia (hipocetósica y de niveles disminuidos de ácidos grasos), el mantenimiento por debajo del rango normal (63 mg/dl-108 mg/dl), provocará glucopenia en el cerebro. Como se mencionó anteriormente, esta glucopenia se verá agravada por el hecho de que no hay sustratos alternativos (cetonas y lactato) para que utilice el cerebro.
De modo que en estos pacientes, el cerebro depende constantemente de una concentración normal de glucosa en sangre, que sirva como combustible oxidativo para la función neuronal. No hay estudios en pacientes con HIC que sugieran que el cerebro es capaz de compensar la glucopenia ya sea mediante la utilización de la glucosa en el cerebro, aumentando el flujo sanguíneo cerebral, aumentando la extracción fraccionada de glucosa de la circulación, o el uso de glucógeno almacenado en los astrocitos. Por el contrario, dado que la insulina es capaz de atravesar la barrera hemato- encefálica, es posible que la degradación del glucógeno almacenado en los astrocitos, sea inhibida. Se ha visto que la insulina estimula la captación de glucosa, y aumenta la acumulación de glucógeno en los astrocitos del cerebro en ratas neonatales, inhibiendo la secreción de glucosa15.
La base genética del HIC involucra defectos en genes claves que regulan la secreción de insulina en las células β del páncreas. La causa más común de HIC, son mutaciones recesivas inactivantes en los genes -ABCC8 y KCNJ11- del canal de KATP-dependiente de las células β, los cuales codifican, dos subunidades distintas: el receptor sulfonilurea1 (SUR1) y la subunidad KIR6.216. Este canal KATP-dependiente de las células β tiene un rol clave en la transducción de señales en el metabolismo de la glucosa, por lo tanto, defectos en estos genes, determinan un estado de despolarización permanente de la membrana celular, y consecuentemente, una secreción insulínica continua que no responde a la concentración de glucemia(17,18,19). La otra forma recesiva rara de HIC, se debe a mutaciones en el gen HADH (que codifica para la enzima –SCHAD- 3-hidroxiacil-Coenzima A deshidrogenasa)(20,21,22). Formas dominantes de HIC se deben a mutaciones inactivantes en ABCC8 y KCNJ11, y mutaciones activantes en GLUD1 (que codifica la enzima glutamato deshidrogenasa GDH), GCK (que codifica para la enzima glucoquinasa), HNF4α (que codifica para Factor nuclear 4α de hepatocitos), y SLC16A1 (codifica para el Transportador de monocarboxilato 1). Sin embargo, las mutaciones en todos estos genes constituyen aproximadamente el 50 % de las causas conocidas de HIC, sugiriendo que es posible que haya otros genes implicados en la génesis de esta enfermedad23.
Histológicamente existen 3 grandes subgrupos de la enfermedad: difuso, focal, y atípico (24,25). Las formas difusas de HIC son heredadas de modo autosómico recesivo o de manera dominante, y la forma focal es una herencia esporádica. La forma difusa de la enfermedad puede requerir una pancreatectomía casi total (con riesgo elevado de desarrollar diabetes mellitus), mientras que la forma focal requiere pancreatectomía “limitada” permitiendo la cura del paciente (16). En los pacientes con enfermedad atípica, las anormalidades histológicas no concuerdan con la clásica definición de forma focal y forma difusa. Las formas atípicas no son homogéneas, y se pueden identificar dos variedades: formas de mosaico segmentarios y formas focales extensivas25.
El entendimiento de las bases genéticas de la enfermedad no sólo proporciona nuevos conocimientos sobre la fisiología de las células β, sino también ayuda en el manejo terapéutico del paciente y en el asesoramiento genético. En términos de manejo terapéutico del paciente, el rápido análisis genético para mutaciones en ABCC8 y KCNJ11, permite ayudar en el diagnóstico de la forma focal o difusa de la enfermedad26.
El Diagnóstico Genético Prenatal de HIC, es actualmente posible. Se basa en el análisis de tejidos fetales obtenidos mediante punción de vellosidades coriales o amniocentesis. Se puede realizar cuando se sabe que los miembros de una familia son portadores de mutaciones en ABCC8 y KCNJ11, y permite el manejo médico inmediatamente después del nacimiento, en el caso de haber determinado que el bebé está afectado por la enfermedad 27.
El Diagnóstico Genético Preimplantacional (DGP) para Hiperinsulinismo Congénito, constituye una opción alternativa para prevenir el nacimiento de un niño afectado28. Este procedimiento se puede aplicar a cualquier trastorno genético, siempre y cuando las mutaciones que causan las enfermedades, sean conocidas (29,30). El DGP es un diagnóstico genético que se realiza en una fase temprana embrionaria para parejas con riesgo de transmitir enfermedades hereditarias. Se requiere la generación de embriones por fecundación in vitro (FIV), y el diagnóstico genético se realiza en el desarrollo embrionario temprano. Esto permite la transferencia de embriones libres de la enfermedad, evitando la necesidad de aborto, en el caso de que se ha identificado un feto afectado a través del Diagnóstico Genético Prenatal28.
Aspectos fundamentales en el manejo de los pacientes con HIC:
• Dado que la hipoglucemia hiperinsulinémica puede ocurrir asociada a otros síndromes severos como el Síndrome de Beckwith-Wiedeman, se debe descartar este tipo de entidades, previo a la confirmación del diagnóstico de Hiperinsulinismo Congénito31.
• El manejo de pacientes con HIC puede ser extremadamente complicado, ya que presenta múltiples problemas, como sobrehidratación, insuficiencia cardíaca y sepsis. Requieren de monitoreo de glucemia frecuente, y la inserción de catéter venoso central para la infusión de dextrosa en altas concentraciones. Idealmente, estos pacientes deben ser trasladados a centros especializados que cuenten con un equipo multidisciplinario con experiencia y conocimientos en el manejo de la enfermedad32. Este equipo multidisciplinario incluye a endocrinólogos pediátricos, radiólogos, cirujanos y patólogos, quienes estén entrenados para el diagnóstico, identificación y tratamiento del hiperinsulinismo33.
• El objetivo del tratamiento en niños con HIC tiene como finalidad prevenir daño cerebral debido a la hipoglucemia manteniendo los niveles de glucosa en plasma arriba de 70 mg/dl por medio de la terapia farmacológica o quirúrgica33. Esto es imprescindible, debido a que estos pacientes no pueden generar sustratos alternativos para que utilice el cerebro durante los episodios de hipoglucemia. Es fundamental, administrar hidratos de carbono por vía intravenosa, junto con alimentación regular a través de sonda nasogástrica. Algunos bebés requieren una gastrostomía para alimentación regular y frecuente34.
• Las pruebas genéticas están disponibles a través de laboratorios comerciales, para 4 de los 6 genes conocidos que están asociados con HIC (ABCC8, KCNJ11, GCK, GLUD1)33. Éstas son de gran utilidad en el diagnóstico y manejo del paciente con HIC, ya que permiten detectar mutaciones asociadas a los genes ABCC8, KCNJ11, GCK, GLUD1, y diagnosticar aproximadamente el 85% de los casos más severos de HIC35. Además, las pruebas genéticas para mutaciones en los genes ABCC8 y KCNJ11, permite distinguir entre las formas focal y difusa, e identificar los casos de HIC que es probable que respondan a la terapia farmacológica36.
• La primera línea en el tratamiento farmacológico de paciente con HIC, es el Diazoxide (5 mg/kg/día), un agonista del canal KATP. Dado que para que el Diazoxide ejerza su efecto, es necesario que el canal KATP esté funcional, los pacientes con HIC-KATP -focal o difuso-, no responden a la terapia con este medicamento. Los pacientes con HIC-GDH, HIC-SCHAD responden bien al Diazoxide, mientras que los pacientes con HIC-GK tienen una respuesta variable33.
• La segunda línea en el tratamiento farmacológico -para lactantes no respondedores al Diazoxide-, es el Octreotide (5-20 µc/kg/día). La respuesta inicial al Octreotide es buena en la mayoría de los pacientes con HIC, pero la taquifilaxia se desarrolla luego de unas cuantas dosis, dando lugar a una terapia inadecuada para su uso a largo plazo33. Pese a la amplia variedad de posibles reacciones adversas que presenta el Octreotide, generalmente, es bien tolerado. Sin embargo, se ha demostrado que el Octreotide, reduce ampliamente el flujo sanguíneo esplácnico de manera dosis-dependiente, afectando todo el tracto gastrointestinal, y pudiendo provocar enterocolitis necrotizante en recién nacidos37.
• Las mutaciones inactivantes en los genes que codifican para las subunidades KIR6.2 y SUR1, son las responsables de la forma más severa de HIC. La mayoría de estos pacientes no responden al tratamiento médico disponible, y requieren pancreatectomía como tratamiento paliativo. Reproduciendo la misma condición humana en ratones SUR-1–/–, se ha estudiado los efectos del exendin-(9-39). Exendin-(9-39) es un antagonista potente del receptor de GLP-1 con efectos sobre las células β del páncreas38. El péptido similar al glucagon 1 (GLP-1), es una hormona gastrointestinal que inhibe la secreción de glucagon, y estimula la biosíntesis y secreción de insulina39. Exendin- (9-39) se une al receptor de GLP-1 en las células β del páncreas, disminuyendo los niveles basales de AMPc, lo que disminuye la secreción de insulina. Los resultados obtenidos sobre exendin-(9-39) en ratones SUR-1–/– indican, que éste aumenta los niveles de glucemia en ayunas, a través de un efecto directo sobre la secreción de insulina, constituyendo por lo tanto un potencial agente terapéutico para pacientes con HIC del tipo KATP 38.
• La habilidad para distinguir en el HIC, la forma focal de la difusa es de suma importancia, ya que la forma focal del HIC es curable por pancreatectomía parcial. Los estudios de radiología invasivos, tales como el muestreo en sangre venosa portal transhepática para insulina, y la estimulación selectiva del calcio en la arteria pancreática, han sido utilizados para localizar lesiones focales (40-45). Sin embargo, ambos tienen sólo un éxito modesto, y son técnicamente difíciles y altamente invasivos33. Recientemente, el escaneo por PET con 18-fluoro-L-3,4-dihidroxifenilalanina (18F-DOPA), ha demostrado discriminar con exactitud la forma focal de la forma difusa (46-49).
• La decisión de operar se ve apoyada con la evaluación del laboratorio que sea coherente con el HIC, con la capacidad de respuesta a fármacos, pruebas genéticas y con estudios de imagen. El tratamiento quirúrgico está indicado en pacientes que no pueden ser controlados con medicamentos, o en quienes se cree que tienen HIC tipo focal y que pueden ser curados con cirugía33.
• Los lactantes con enfermedad difusa requerirían normalmente una pancreatectomía casi total (95–98%) para controlar el HIC, y quizás podrían requerir terapia adicional con Octreotide, y/o comida frecuentes para mantener la euglucemia33.
• El riesgo de desarrollar la diabetes se ha atribuido a la pancreatectomía; sin embargo, se ha observado que los pacientes que no han sido sometidos a una cirugía, aún pueden desarrollar diabetes a lo largo de su vida50.
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