Introducción
En los seres humanos, la vitamina D puede obtenerse de la dieta o mediante la biosíntesis posterior a la exposición solar. El hallazgo de una importante proporción de individuos con deficiencia o insuficiencia de vitamina D en la población, así como el descubrimiento de la presencia de receptores de esta molécula (VDR) en casi todos los tejidos, ha motivado un mayor interés en este esteroide y sus mecanismos de acción. Además de sus efectos sobre el esqueleto, se ha descrito que la vitamina D presenta acciones sobre la función inmunitaria y la protección contra la enfermedad cardiovascular, el cáncer, las infecciones y ciertas afecciones autoinmunitarias.
Las determinaciones de vitamina D se realizan mediante la medición de los niveles de 25-(OH)-vitamina D. De acuerdo con los resultados de estudios poblacionales, un porcentaje relevante de lactantes, niños y embarazadas presentan insuficiencia o deficiencia de esta sustancia. Si bien se han propuesto distintos valores umbrales en diferentes ensayos, se considera de modo tradicional que una concentración de 25-(OH)-vitamina D < 10 ng/ml permite establecer el diagnóstico de deficiencia. Por otra parte, las concentraciones pueden variar en función de la estación del año y la latitud.
Aun cuando el equilibrio del metabolismo mineral se regula por medio del eje calcio-vitamina D-hormona paratiroidea (PTH), los efectos no esqueléticos de la vitamina D no parecen controlados por este sistema y son independientes de los niveles de PTH, calcio y fósforo.
La relación entre la vitamina D y las enfermedades infecciosas se ha descrito con anterioridad. De este modo, se señala que los niños con raquitismo tienen una mayor probabilidad de padecer neumonía o tuberculosis en comparación con los pacientes pediátricos no afectados. Sin embargo, en la antigüedad se presumía que las infecciones eran las que desencadenaban el raquitismo. El autor cita como ejemplo la elevada prevalencia de esta enfermedad en Glasgow (Escocia) a principios del siglo XX. Los casos de raquitismo se atribuían a la mayor predisposición a las infecciones respiratorias, en el contexto del hacinamiento y la polución industrial. No obstante, estas condiciones ambientales ocurrían también en otros asentamientos escoceses con menor incidencia de raquitismo y afecciones respiratorias, pero con mayor exposición a la luz solar. En investigaciones posteriores se observó que la deficiencia de vitaminas liposolubles se relacionaba con la incidencia de estos procesos, y que los casos mortales de raquitismo se atribuían a complicaciones infecciosas. Por lo tanto, comenzaron a proponerse hipótesis acerca del vínculo entre la deficiencia de vitamina D y las infecciones.
La vitamina D como inmunomodulador
La 1,25-(OH)2-vitamina D es la forma activa de la molécula, la cual se une con el VDR para formar un complejo que se trasloca a un sitio intranuclear. Los VDR se han descrito en más de 30 tejidos diferentes, incluyendo el corazón, el intestino, el hígado, los riñones, los pulmones y distintas células del sistema inmunitario (timo, linfocitos T y B de la médula ósea). La interacción de la 1,25-(OH)2-vitamina D con el VDR desencadena la formación de heterodímeros con el receptor RXR de retinoides, que se unen con el ADN para dar lugar a la regulación de la transcripción de más de 200 proteínas involucradas no sólo en el metabolismo del calcio, sino también en la proliferación y diferenciación celular y en la función inmunitaria.
Tanto las células presentadoras de antígenos (células dendríticas [CD]) como los macrófagos y los linfocitos T y B expresan el VDR en forma constitutiva o después de su estimulación. Se ha descrito que la forma activa de la vitamina D puede inhibir la maduración de las CD, así como influir en la expresión génica del perfil de citoquinas producido por los linfocitos T. Entre otros efectos inmunomoduladores, se mencionan la disminución de la activación de la respuesta inmunitaria adquirida, en especial en el contexto de enfermedades autoinmunitarias como la diabetes tipo 1 o la esclerosis múltiple. El tratamiento con vitamina D en modelos con roedores se asoció con la mejoría de procesos autoinmunitarios espontáneos o inducidos. Asimismo, en ensayos epidemiológicos se ha señalado que la ingesta de vitamina D durante las primeras etapas de la vida podría reducir el riesgo de diabetes tipo 1 en los seres humanos.
Vitamina D e inmunidad innata
A pesar de sus efectos moduladores, que disminuyen la activación de la inmunidad adquirida en el contexto de los procesos autoinmunitarios, la vitamina D se asocia con la estimulación de la inmunidad innata. Las acciones de esta hormona en esta etapa de la respuesta inmunitaria dependen de las concentraciones tisulares de 1,25-(OH)2-vitamina D y se encuentran reguladas por la enzima de activación (1-alfa-hidroxilasa o CYP27b1) y por la enzima que interviene en su catabolismo (24-hidroxilasa o CYP24).
El sistema de inmunidad innata se inicia con la barrera epitelial, que separa el entorno rico en bacterias de los tejidos estériles del hospedero. Cuando los productos bacterianos invaden al hospedero, son reconocidos por un grupo de receptores presentes en la membrana de los macrófagos denominados receptores tipo toll (TLR). La estimulación de los TLR se asocia con la activación de proteínas adaptadoras que desencadenan procesos de señalización, los cuales desembocan en su mayor parte en la vía del factor nuclear kappa-beta. Esta respuesta inmunitaria innata se activa por la presencia de antígenos que provocan la regulación en aumento de los VDR y su activación por la 1,25-(OH)2-vitamina D. La interacción con los VDR se vincula con la estimulación del procesamiento de los antígenos, la fagocitosis y la producción de factor de necrosis tumoral alfa e interleuquina 1-beta.
Por otra parte, los macrófagos pueden producir 1,25-(OH)2-vitamina D en forma local, dado que estas células expresan la enzima CYP27b1, asociada con la activación de la síntesis de vitamina D, pero no sintetizan la enzima CYP24, necesaria para su catabolismo. La activación del sistema de los TLR en los macrófagos puede realizarse por medio de esta vía de transducción de señales y activadores de transcripción. Se presume que este mecanismo permite explicar la causa por la cual los pacientes con fuentes extrarrenales de vitamina D (macrófagos, granulomas) no pueden regular en decremento la síntesis de esta molécula, a pesar de la administración exógena de 1,25-(OH)2-vitamina D. No se conocen mecanismos de retroalimentación que regulen el metabolismo de la vitamina D en los macrófagos.
En otro orden, la unión de los TLR tipo 2 con su ligando tipo 1 (TLR2/1L) se asocia con la producción de péptidos antimicrobianos, en un proceso dependiente de la vitamina D. Se postula que una concentración adecuada de 25-(OH)-vitamina D puede precipitar la producción de variantes específicas de estos péptidos contra las formas intracelulares de Mycobacterium tuberculosis en los macrófagos inducidos por la interleuquina 15. Esta citoquina, además de promover la diferenciación y activación de los linfocitos, puede activar a los monocitos y macrófagos. Se considera entonces que la vitamina D actúa mediante las vías de las citoquinas para formar defensinas, un grupo de péptidos antimicrobianos asociados con la destrucción de bacterias intracelulares. Las acciones mediadas por la activación del VDR en el contexto de las infecciones podrían asociarse con efectos intracrinos (en la misma célula) o paracrinos (en las células vecinas).
La tuberculosis constituye un prototipo de infección en la cual influye tanto la respuesta inmunitaria innata como los niveles de vitamina D. Los macrófagos estimulados por los bacilos vivos producen grandes cantidades de 1,25-(OH)2-vitamina D. Mientras que M. tuberculosis puede sobrevivir en las CD estimuladas por el TLR2/1L, los bacilos son destruidos en los macrófagos estimulados por el mismo ligando. En coincidencia, en un metanálisis se ha señalado que la reducción de los niveles circulantes de vitamina D se vincula con un mayor riesgo de tuberculosis activa.
Vitamina D e infección
Tanto en los estudios clínicos como en ensayos epidemiológicos se ha descrito que M. tuberculosis es inhibido por la exposición solar y por la altura. Asimismo, la infección por este germen es más frecuente en sujetos con raquitismo, deficiencia de vitamina D y en sujetos con fototipos más oscuros, en los que disminuye la síntesis cutánea de esta hormona. Se señala que la concentración sérica de 25-(OH)-vitamina D puede modificar la inmunidad innata contra M. tuberculosis. Este microorganismo puede ser destruido por acción de la catelicidina sintetizada por los macrófagos productores de 1,25-(OH)2-vitamina D. Se considera que las alturas elevadas estimulan la inmunidad innata de modo dual, tanto mediante la menor concentración de ozono, que bloquea la acción de los fotones, como por medio de la mayor exposición solar.
Se especula, además, que la estacionalidad de la influenza podría relacionarse con la reducción de la radiación solar. En estudios epidemiológicos se describió que la influenza ocurre después del solsticio de invierno, en el período del año en el cual los niveles de 25-(OH)-vitamina D son menores. Por otra parte, la concentración de vitamina D podría modificar el riesgo de padecer infecciones de la vía aérea, como las neumonías. Aunque se ha atribuido esta asociación a que la deficiencia de vitamina D disminuye la fuerza del diafragma y de los músculos intercostales, se considera que la disfunción inmunitaria representa otra variable de importancia.
Conclusiones
El riesgo de infecciones respiratorias (tuberculosis, influenza, neumonía) es más elevado en los niños con deficiencia de vitamina D. Esta hormona se asocia con la estimulación de la inmunidad innata y de la producción local de proteínas antimicrobianas en los monocitos, como la catelicidina. El autor concluye que el concepto vigente en el siglo XIX acerca del origen infeccioso del raquitismo se ha revertido, ya que, en realidad, la deficiencia de vitamina D puede incrementar los índices de infección.
♦ Artículo redactado por SIIC –Sociedad Iberoamericana de Información Científica