Introducción
La deficiencia de vitamina D aparenta ser un factor de riesgo que aumenta la susceptibilidad para presentar esclerosis múltiple (EM), aunque se desconoce si el estado de los depósitos de esta vitamina puede influir en el pronóstico de los pacientes que ya adquirieron la enfermedad. En modelos animales con EM se detectó que la administración de vitamina D mejora la evolución clínica; sin embargo, se requieren estudios bien diseñados en seres humanos. Recientemente, se identificó un elemento de respuesta a la vitamina D en la región promotora de los haplotipos HLA-DRB1*15. El HLA-DRB1*1501 es el alelo principal de la susceptibilidad a la EM, sobre todo en los descendientes de europeos del norte, en tanto que el alelo HLA-DRB1*1503 se asocia con aumento del riesgo de enfermedad en la población afroamericana. La identificación de este elemento de respuesta a la vitamina D sugiere la posibilidad de que el tratamiento con esta vitamina podría ser nociva en algunos pacientes en los que ya se estableció el diagnóstico de EM, ya que la forma activa de la vitamina incrementa la expresión del HLA-DRB*15 in vitro.

Este estudio se llevó a cabo para evaluar si los depósitos de vitamina D influyen sobre el riesgo de recaídas en una cohorte de pacientes con EM de la infancia.

Materiales y métodos
Este estudio abarcó 2 centros de excelencia (pertenecientes a la University of California y a la State University of New York) dedicados a la atención de la EM pediátrica. Estos centros integran los 6 centros multidisciplinarios de referencia en los EE.UU., financiados por la National Multiple Sclerosis Society.

Para obtener la muestra se invitó a participar en forma consecutiva a los pacientes con EM o síndrome clínico aislado (cuyos síntomas iniciales se presentaron antes de los 18 años), atendidos en los centros mencionados. El diseño del estudio fue longitudinal y de cohortes. En cada caso se recolectaron muestras de sangre al ingresar en la investigación y se registraron las variables demográficas y clínicas al inicio y durante el seguimiento (desde abril de 2004 en el centro de Nueva York y desde setiembre de 2006 en la institución de California). Los datos investigados durante la extracción de las muestras de sangre fueron la edad de comienzo de la enfermedad y su duración, el sexo, la raza y el grupo étnico, los antecedentes de recaídas, el puntaje de la Expanded Disability Status Scale y el uso de tratamientos para la modificación de la enfermedad.

Se consideró que el paciente cumplía con el tratamiento si lo había llevado a cabo en forma ininterrumpida por un lapso de 90 días. Asimismo, se tomaron en cuenta aquellos efectos del tratamiento que se mantuvieron durante los 90 días posteriores a su suspensión.

En todos los participantes se realizó el genotipado del HLA-DRB1, debido a que el HLA-DRB1*15 es el locus más importante de la susceptibilidad a la EM y, aparentemente, influye en la gravedad de la enfermedad.

En cada consulta de seguimiento se investigaron las recaídas y el estado del tratamiento. En los casos que no concurrieron a la consulta, estos datos se recolectaron mediante contacto telefónico o fueron aportados por el médico de cabecera. Las recaídas (o exacerbaciones) se definieron por la recurrencia de síntomas neurológicos referidos al sistema nervioso central, de más de 48 horas de evolución, que se presentaron luego de un período de remisión de 30 días o mayor y posterior al episodio inicial.

El factor pronóstico principal fueron los niveles de 25-hidroxivitamina D3 (25-OH-D3; ng/ml), que se tomó como el indicador de los depósitos de vitamina D. La determinación de los niveles de 25-OH-D3 se realizó en las muestras de sangre que se tomaron en el momento en que los pacientes ingresaron al estudio. Estos niveles basales se tomaron como los valores característicos durante el seguimiento. Debido a que los valores de 25-OH-D3 muestran fluctuación estacional, se confeccionaron valores no estacionales que fueron estratificados según la raza y el grupo étnico.

El criterio principal de valoración fue el número de recaídas que tuvo lugar entre la extracción inicial de las muestras de sangre hasta la última consulta del seguimiento. El factor pronóstico principal en el análisis fue el nivel sérico ajustado de la 25-OH-D3. Para examinar el impacto que tuvo este nivel ajustado sobre el número de recaídas subsecuentes se aplicó un modelo de regresión multivariado, binomial y negativo (ajustado a la duración del período de seguimiento) y se confeccionó la tasa de incidencia (TI) de recaídas y los intervalos de confianza del 95% (IC) correspondientes. Durante el análisis se incluyeron distintas covariables de interés, como la edad, al tomar la muestra de sangre, el sexo, la raza y el grupo étnico, la duración de la enfermedad y el porcentaje de tiempo en el que el paciente realizó el tratamiento para la modificación de la enfermedad. También se investigó si el HLA-DRB1*1501/1503 interactuó o afectó los niveles ajustados de 25-OH-D3.

Resultados
Durante la investigación se reclutaron 171 pacientes, pero participaron 110, ya que éstos fueron los completaron el período estudiado y cumplieron con todos los criterios de inclusión. La edad promedio de los pacientes al inicio del estudio fue de 15 ± 3 años y la mediana de la duración de la enfermedad fue de 1.0 año. El 65% de los individuos fueron mujeres. El 26% de los casos no pertenecía a la raza blanca; el porcentaje de hispanos fue del 43%.

Cincuenta y un niños resultaron HLA-DRB*1501/1503 positivos. La mediana del período de seguimiento fue de 1.7 años y, durante ese lapso, 57 pacientes presentaron recaídas (33 sujetos, un ataque; 11, 2 ataques y 13, 3 ataques). El 73% de los pacientes recibió tratamiento para la modificación de la enfermedad y sólo el 21% lo realizó durante todo el período estudiado.

El promedio de los niveles no ajustados de 25-OH-D3 en la cohorte de estudio fue de 22 ng/ml, en tanto que el valor de referencia preestablecido fue de 30 ng/ml. De acuerdo con este último, sólo el 15% presentó niveles normales no ajustados de 25-OH-D3.

En el modelo univariado, cada incremento de 10 ng/ml en los niveles séricos ajustados de 25-OH-D3 se asoció con una reducción del 34% en la tasa de recaídas (TI: 0.66; IC: 0.49-0.90; p = 0.009). Al realizar el análisis de regresión multivariado, binomial y negativo, la reducción en la tasa de recaídas estimada por cada incremento de 10 ng/ml, en los niveles séricos ajustados de 25-OH-D3 fue del 34% (TI: 0.66; IC: 0.46-0.95; p = 0.024). Estas estimaciones no experimentaron grandes cambios cuando la variable de tratamiento se removió del modelo o se incorporó como una covariable binaria. Lo mismo ocurrió con la introducción de otras variables (el centro de atención, la edad del paciente al tomar la muestra de sangre, el estado del HLA-DRB1*1501/1503, entre otras). La única variable que mostró una asociación independiente con el aumento del riesgo de recaída fue pertenecer al grupo étnico de hispanos.

Al explorar las interacciones entre el nivel sérico ajustado de 25-OH-D3 y los HLA-DRB1*1501/1503 (estableciendo un valor de p = 0.05 e incluyendo a la raza y la etnia como covariables), el valor de p obtenido para esta interacción fue de 0.58. En los niños DRB1*1501/1503 negativos, cada incremento de 10 ng/ ml en los niveles ajustados de 25-OH-D3 se asoció con una TI estimada de 0.69, mientras que, en los positivos, cada uno de estos incrementos se asoció con una TI estimada de 0.57.

Discusión
En los pacientes pediátricos con EM o síndrome clínico aislado, cada incremento de 10 ng/ml en el nivel ajustado de 25-OH-D3 provocó que la tasa de recaídas se reduzca en un tercio. Estos hallazgos sugieren que las intervenciones que produzcan el aumento en los depósitos de vitamina D podrían influir en la evolución de la EM.

La forma activa de la vitamina D, la 1.25-dihidroxivitamina D3, posee distintas propiedades inmunomoduladoras. Una de las acciones identificadas de esta forma activa es que disminuye el número de células dendríticas diferenciadas y evita su diferenciación y migración hacia los ganglios linfáticos. Estas acciones contribuyen con la tolerancia de estas células.

La activación de la 1alfa–hidroxilasa, mediante los receptores tipo toll en los macrófagos (que lleva a la destrucción dirigida de las bacterias intracelulares), requiere la presencia de la 25-OH-D3. Esta vitamina evita la proliferación de linfocitos B e incrementa la apoptosis. Asimismo, los agonistas de los receptores de la vitamina D promueven la inducción y el funcionamiento de los linfocitos T reguladores (TREG) CD4+ CD25+. Un estudio realizado en pacientes con EM detectó que la forma activa de esta vitamina inhibe a las células T CD4+ y específicas para la proteína básica asociada con mielina, además de realzar las células TREG CD4+ CD25+. Sin embargo, todavía no pudo aclararse cuáles son las propiedades inmunomoduladoras que influyen en la susceptibilidad a la EM y en su pronóstico.

En esta investigación no se pudo demostrar, aclaran los investigadores, la asociación independiente entre los HLA-DRB1*1501/1503 y la tasa de recaídas. Sin embargo, en el análisis no se pudo excluir una relación posible entre los niveles de 25-OH D3 y HLA-DRB1*15, ya que la reducción en TI, que se asoció con los niveles de esta vitamina, fue menor en los pacientes DRB1*1501/1503 negativos. Por este motivo se requieren nuevos estudios para examinar esta asociación, ya que en los sujetos que resultan negativos para estos alelos, los requerimientos de vitamina D para lograr la reducción del riesgo podrían ser mayores. También, los resultados sugieren que los suplementos de vitamina D podrían ser de mayor utilidad en los pacientes DRB1*1501/1503 positivos. En los niños hispanos, o parcialmente hispanos, la tasa de recaídas fue más alta, lo que supone que otros factores influyen sobre el riesgo de exacerbaciones en los individuos que pertenecen a este grupo étnico.

Conclusión
Los hallazgos de esta investigación sugieren que los niveles de 25-OH-D en pacientes con EM que se inicia en la infancia o síndrome clínico aislado podrían modificar el riesgo de recaídas y servir para fundamentar futuros ensayos clínicos que evalúen los efectos del tratamiento con vitamina D en esta enfermedad.

♦ Artículo redactado por SIIC –Sociedad Iberoamericana de Información Científica