Introducción
Las enfermedades cardiovasculares y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) están entrelazadas debido al riesgo de la aterosclerosis inducida por el tabaquismo en pacientes con EPOC. A pesar de los beneficios obtenidos con los bloqueantes β en el tratamiento de la hipertensión, la cardiopatía isquémica y la insuficiencia cardíaca, muchos médicos son reacios a prescribir bloqueantes β en los pacientes que simultáneaamente sufren EPOC.

Históricamente, los bloqueantes β se han evitado en el asma debido al riesgo de broncoespasmo agudo. Esta preocupación también se aplica a la EPOC, con evidencia de reducción del volumen espiratorio forzado en un segundo (VEF1), aumento de la hiperreactividad de las vías respiratorias, y la falta de respuesta broncodilatadora a los agonistas β en pacientes que recibieron bloqueantes β no selectivos y dosis elevadas de bloqueantes β cardioselectivos.

 A pesar de estas preocupaciones, la evidencia sugiere que los bloqueantes β cardioselectivos no aumentan las exacerbaciones, no reducen la función de las vías respiratorias ni empeoran la calidad de vida en los pacientes con EPOC. La EPOC es una condición muy heterogénea, y el grado de comorbilidad que presenta parece ser independiente del grado de obstrucción de las vías respiratorias. El tratamiento de la patología cardiovascular en la EPOC es muy importante, ya que se ha demostrado que la insuficiencia cardíaca es una de las causas principales de muerte en estos pacientes. En este sentido, se ha demostrado que el uso de bloqueantes β en los pacientes con EPOC y enfermedad cardiovascular reduce la mortalidad, pero se ha cuestionado si la mejoría de la supervivencia observada con los β bloqueantes en la EPOC se debe únicamente a los efectos cardiovasculares. La evidencia reciente sugiere que los bloqueantes β pueden mejorar la supervivencia y las exacerbaciones incluso en pacientes con EPOC sin enfermedad cardiovascular.

Aunque los bloqueantes β cardioselectivos ha sido diseñados para atacar a los receptores adrenérgicos β1 evitando al mismo tiempo a los adrenoreceptores β2 en los pulmones y otros lugares, los llamados bloqueantes β cardioselectivos (por ej., atenolol y bisoprolol) solo son relativamente selectivos y a dosis terapéuticas ejercen un antagonismo ß2 importante, aunque en menor medida que los bloqueantes β no selectivos, como lo es el propranolol. Por lo tanto, podría considerarse un contrasentido prescribir bloqueantes β y agonistas β en un mismo paciente, aun cuando tienen como objetivo diferentes órganos.

Las guías actuales para el manejo de la EPOC abogan por un enfoque escalonado del tratamiento con broncodilatadores de acción prolongada (incluyendo los agonistas β) y corticosteroides inhalados, destinado a reducir las exacerbaciones y mejorar los síntomas y la función pulmonar. Con excepción del tiotropio, el tratamiento combinado de broncodilatadores de acción prolongada con corticosteroides inhalados no ha demostrado que mejora significativamente la mortalidad. Por consiguiente, los autores estudiaron la acción de los bloqueantes β cuando son agregados al tratamiento establecido para la EPOC y evaluaron sus interacciones con los agonistas β y otros medicamentos para la EPOC como así la reducción de la mortalidad, las hospitalizaciones y las exacerbaciones de esa enfermedad.

Objetivo
Examinar el efecto de los bloqueantes ß en el manejo de la EPOC. Evaluar el efecto del tratamiento con bloqueantes ß sobre la mortalidad, las hospitalizaciones y las exacerbaciones de la EPOC.

Diseño
Estudio de cohorte retrospectivo que utilizó una base de datos específica (TARDIS) desarrollada en 2001 para facilitar el manejo de la EPOC por neumonólogos y médicos generales en Tayside, Escocia.  Esta base de datos incluye los registros de morbilidad de los hospitales de agudos y de las prescripciones farmacéuticas de la comunidad de Tayside y, el registro de muertes del General Register Office (2001–2010). Se incluyó una población de 5.977 pacientes >50 años con diagnóstico de EPOC.

Resultados principales: relación de riesgo de morbilidad por todas las causas, uso de corticosteroides orales de emergencia y hospitalizaciones por causas respiratorias. El análisis se hizo por el modelo de regresión de riesgo proporcional de Cox después de la corrección para covariantes influyentes.

Resultados
Se hizo un seguimiento durante 4,35 años; la edad de los pacientes en el momento del diagnóstico fue 69,1 años. El 88% de los bloqueantes ß utilizados fueron cardioselectivos. Con el uso de bloqueantes ß se comprobó una reducción general del 22% de la mortalidad por todas las causas. Por otra parte, hubo beneficios adicionales de los bloqueantes ß sobre la mortalidad por todas las causas en todos los períodos del tratamiento de la EPOC. Comparado con los controles (que solamente recibieron la relación de riesgo ajustado para la mortalidad por todas las causas fue 0,28 versus 0,43 sin bloqueantes ß. Se halló una tendencia similar de beneficios adicionales de los bloqueantes ß en la reducción del uso de corticosteroides orales y hospitalizaciones por enfermedades respiratorias. Cuando los bloqueantes ß se administraron junto con agonistas ß de acción prolongada o agentes muscarínicos no se observó un impacto deletéreo sobre la función pulmonar en todas las etapas del tratamiento.

Comentarios
Basados en un análisis de puntaje de propensión comparativo, los autores sostienen que los datos obtenidos indican que el agregado de bloqueantes ß al tratamiento inhalatorio seguido por los pacientes con EPOC redujo un 22% la mortalidad general por todas las causas. Es importante destacar, dicen, que los datos también sugieren que puede haber un beneficio adicional cuando los bloqueantes β se agregan en forma escalonada al tratamiento inhalatorio establecido para la EPOC, reuciend0  la mortalidad por cualquier causa.

El análisis de regresión del riesgo proporcional de Cox demostró que los beneficios adicionales de los bloqueantes β fueron independientes de otros fármacos cardiovasculares y del antecedente de enfermedad cardiovascular manifiesta (cardiopatía isquémica, insuficiencia cardíaca, enfermedad vascular periférica). Estos hallazgos sugieren que los bloqueantes β reducen la mortalidad de la EPOC, además de los beneficios obtenidos por la reducción del riesgo cardiovascular.

Los datos demográficos de referencia de los grupos en tratamiento mostraron niveles similares de privación social. Se sabe que la deprivación influye en la mortalidad, y, en lo que respecta al uso de bloqueantes β para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca, los pacientes con más privación tienen menos probabilidad de ser tratados. Para calcular el puntaje de deprivación, los autores utilizaron el Scottish Index of Multiple Deprivation, que fue de 6,9% en las zonas más necesitadas de Escocia, cubiertas por el Tayside Health Board.

Comparación con otros estudios
Los estudios previos se han centrado en la presencia o ausencia en el tratamiento de los bloqueantes β y su influencia en la mortalidad. Rutten et al. comprobaron que el beneficio sobre la mortalidad observado con el uso de los bloqueantes β permaneció en los individuos que recibían concomitantemente 2 o más fármacos de acción respiratoria o que estaban usando agonistas β2 inhalados o antimuscarínicos. Sin embargo, su análisis se no estratificó a los pacientes según el tratamiento escalonado, en particular de los  agonistas β de acción prolongada y los antimuscarínicos de acción prolongada. Los investigadores consideran que este tema es pertinente, dado el potencial para la coprescripción de fármacos con propiedades agonistas y antagonistas con interacciones teóricas.

Se ha demostrado que el VEF1 declina con el tiempo. Usando como referencia una disminución de 30 mL/año del VEF1 (como se observa en la rama placebo del estudio UPLIFT [Understanding Potential Long-term impacts on Function with Tiotropium]), con el tiempo no se halló una disminución clínicamente significativa de la media en cada grupo de tratamiento. En los grupos en tratamiento, la disminución del VEF1 se observó en diferentes pacientes, pero el porcentaje de pacientes que presentó la disminución fue estable entre los grupos de tratamiento.

Similar a estudios previos, se observó una disminución de la mortalidad por todas las causas entre los pacientes con EPOC que tomaban estatinas e inhibidores de la enzima convertidora. Como era de esperar, dicen los autores, “nuestros datos mostraron una reducción significativa de la mortalidad con el uso de los fármacos indicados en las enfermedades cardiovasculares (relación de riesgo con aspirina 0,8), estatinas 0,89, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina 0,79 y bloqueantes de los canales de calcio 0,71. Estos resultados muestran la importancia de tener en cuenta que los pacientes con EPOC tienen un riesgo elevado de desarrollar enfermedades cardiovasculares.

Significado del estudio
Los autores sostiene que en términos del beneficio de la adición escalonada de bloqueantes ß inhalados, , los datos obtenidos en este estudio mostraron las mismas tendencias de  mortalidad por cualquier causa, prescripciones de corticosteroides orales y hospitalizaciones, lo que apoya el valor de los bloqueantes  ß en la EPOC. Aunque esto podría indicar que la reducción de la mortalidad por todas las causas observada con el uso de bloqueantes ß es atribuible a sus efectos cardiovasculares, también hubo beneficios similares en la reducción de las muertes por EPOC y por infarto de miocardio, aunque algunas razones de riesgo dentro de los grupos no alcanzaron significación estadística. Estas observaciones (junto con la reducción de los ingresos hospitalarios de emergencia y el uso de corticosteroides orales) no pueden ser fácilmente explicadas simplemente por mejorar el riesgo cardiovascular.

Esto plantea el interrogante de si los bloqueantes ß confieren efectos beneficiosos en la EPOC en forma independiente, como se ha sugerido para el asma. Una posibilidad es que la regulación hacia arriba de los receptores adrenérgicos ß2 por el uso crónico de bloqueantes ß puede mejorar la eficacia de los agonistas ß2. A pesar de que en el presente estudio la mayoría de los bloqueantes ß son relativamente cardioselectivos, se ha demostrado que los medicamentos como el atenolol y el bisoprolol ejercen un importante antagonismo de los receptores adrenérgicos, incluso a dosis terapéuticas, que puede dar lugar a la regulación hacia arriba de los receptores adrenérgicos ß2. Por lo tanto, parece ser plausible la regulación hacia arriba de los receptores adrenérgicos ß2 por los bloqueantes ß cardioselectivos. En este sentido, dicen los autores, “a la hora de analizar el efecto del agregado de bloqueantes ß a los regímenes terapéuticos que incluyen agonistas ß de acción prolongada no hemos visto un empeoramiento del VEF1 o de la capacidad vital forzada.” Ind et al han demostrado que los antimuscarínicos bloquean la broncoconstricción inducida por los bloqueantes ß en pacientes asmáticos. Esto sugeriría una justificación para el uso de tiotropio cuando se prescriben bloqueantes ß  a los pacientes con EPOC, además del beneficio conocido del tiotropio sobre las exacerbaciones y los síntomas.
 
Fortalezas y limitaciones del estudio
TARDIS es una base de datos de EPOC que se utiliza rutinariamente para guiar el manejo de la EPOC en la localidad de Tayside. La ventaja de utilizar esta base de datos específica es que todos los pacientes tienen un diagnóstico de EPOC realizado por un médico de atención primaria o secundaria sobre la base de las recomendaciones de GOLD (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease). Desde 2001, los pacientes con EPOC han sido invitados a formar parte de la base de datos utilizada por los autores mientras que TARDIS se ha utilizado como base de para las investigaciones de la EPOC publicadas previamente, lo que ha proporcionado para el análisis del presente estudio una población de pacientes con EPOC no seleccionada.
 
Como este estudio es retrospectivo y de observación, los resultados deben ser interpretados con cautela. Una limitación al realizar estudios de observación de esta naturaleza es el error de indicación. Los autores aclaran que como ellos utilizaron una base de datos específica para la identificación del paciente, no conocen las indicaciones específicas para la prescripción del bloqueante ß. Para compensar esto, se utilizó un modelo de regresión proporcional de Cox, para corregir par todas las covariables influyentes disponibles. Se evaluaron los efectos de los bloqueantes ß sobre la mortalidad por cualquier causa independiente de los eventos cardiovasculares, incluyendo los medicamentos cardiológicos recetados además de utilizar la enfermedad cardiovascular manifiesta como medida de las hospitalizaciones por cardiopatía isquémica, insuficiencia cardíaca o enfermedad vascular periférica (a pesar de que en el análisis de la base de datos utilizada de los autores no figura el antecedente de hipertensión arterial). Por otra parte, a la hora de evaluar el impacto del uso de bloqueantes ß en la mortalidad general por cualquier causa, se realizó un análisis del puntaje de propensión  comparativo, diseñado para minimizar los efectos de los factores de confusión por la indicación.

Se eligió una edad mínima de 50 años con el fin de aminorar cualquier preocupación de que los pacientes más jóvenes pueden ser considerados como asmáticos. En estudios de observación previos de EPOC se utilizó una edad de corte de ≤45 años. Por otra parte, al analizar todos los pacientes de la base de datos de los autores, independientemente de la edad (n = 6.345), ellos observaron tendencias de supervivencia similares a las de su estudio de cohorte (n = 5.977). Por ejemplo, entre los pacientes tratados con corticoides inhalados, agonistas ß de acción prolongada o bloqueantes ß, el índice de riesgo ajustado para la mortalidad por cualquier causa fue 0,33 en el conjunto de datos completo, en comparación con 0,28 en la población estudiada por los autores. Basados en estos datos, los autores creen que la exclusión de pacientes no ha sesgado los resultados del estudio.

Conclusiones e implicancias políticas
Los autores han demostrado que los bloqueantes ß (principalmente los cardioselectivos) pueden reducir la mortalidad, las exacerbaciones y las hospitalizaciones de los pacientes con EPOC, además de agregar beneficios atribuibles a la disminución del riesgo cardiovascular. Estos beneficios adicionales fueron observados a través de un espectro de tratamiento inhalatorio escalonado, incluyendo los corticosteroides inhalados, los agonistas ß de acción prolongada y los antimuscarínicos de acción prolongada, sin que se  haya observado un empeoramiento en su estudio de cohorte. Y concluyen: “Nuestro estudio apoya el uso de bloqueadores ß en los pacientes con EPOC.”

♦ Traducción y resumen objetivo: Dra. Marta Papponetti. Especialista Medicina Interna.

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