Introducción

La pancreatitis crónica es un trastorno inflamatorio progresivo en el que el parénquima secretor del páncreas es destruido y reemplazado por tejido fibroso lo que, con el tiempo, conduce a la desnutrición y la diabetes.

Dos son las formas reconocidas - el tipo 1, con la calcificación de un conducto grande y la variante de enfermedad de los conductos pequeños.

En  Europa y EE.UU., la enfermedad es poco común; en Francia, su prevalencia es de 26/100.000 personas. Esta prevalencia no es muy diferente a la media de tres estimaciones de Japón, pero es considerablemente inferior a la cifra de 114 a 200/100.000 en el sur de India.

En general, el síntoma principal de la pancreatitis crónica es el dolor, el cual se presenta como ataques que imitan a la pancreatitis aguda o como un dolor constante y discapacitante. A pesar de décadas de investigación, el tratamiento de la pancreatitis crónica sigue siendo empírico en la mayoría de los pacientes, lo que motiva repetidas internaciones y diversos procedimientos. Esta falta de progresos en el tratamiento es un signo de la incertidumbre acerca de cómo se identifican los factores causales que llevan a la enfermedad.

Definición

Tradicionalmente, la pancreatitis crónica ha sido clasificada fundamentalmente como diferente de la pancreatitis aguda, ya que este última se caracteriza por la restauración a la normalidad de la histología pancreática, después de la recuperación clínica completa. Sin embargo, la pancreatitis aguda, la pancreatitis aguda recurrente y la pancreatitis crónica son consideradas como una enfermedad continuum.

Existen varias razones para este cambio: la pancreatitis aguda recurrente puede convertirse en pancreatitis crónica; hay una superposición de factores causales, tanto genéticos como ambientales; los protocolos experimentales pueden ser modificados para inducir a cada una de estas condiciones y el ataque de pancreatitis es estereotipado- los pacientes tienen dolor abdominal severo y un aumento creciente de la amilasa, la lipasa y el tripsinógeno en sangre.

Fisiopatología y patología

Desde la década de 1950, los estudios experimentales han demostrado que un ataque de pancreatitis comienza como pancreastasis, es decir, el bloqueo de la exocitosis apical de las células acinares pancreáticas. La célula acinar rápidamente libera una nueva enzima sintetizada por la membrana basolateral en los vasos linfáticos  a través del intersticio y pasa directamente al torrente sanguíneo. Algunos gránulos de cimógeno también liberan sus enzimas almacenadas  basolateralmente. Estos eventos producen inflamación. Los resultados de estudios clínicos prospectivos coinciden con esta secuencia de pancreastasis-pancreatitis.
 
El trabajo experimental ha identificado una explosión de especies de oxígeno reactivas (EOR) como el disparador de la llamada pancreastasis y como potenciadora de la inflamación, debido a la activación de la cascada de señalización que convierte a la célula acinar dañada en una fábrica de quimiocinas y citocinas.

Las EOR poseen varias funciones fisiológicas, como la señal de traducción, pero un exceso de EOR en comparación con la capacidad antioxidante (estrés electrofílico) es potencialmente muy perjudicial. El bloqueo de la exocitosis parece estar causado por la interrupción de la vía de la transulfuración de la metionina que produce residuos metilos y tioles esenciales (principalmente el glutatión). Este problema también se produce en la pancreatitis aguda o en la pancreatitis aguda cronificada.
 
En los pacientes que desarrollan pancreatitis crónica de los conductos grandes, los estudios en la fase de reposo de la enfermedad muestran que la composición de los fluidos del páncreas cambian de una manera que, por razones inciertas, facilita los depósitos de proteína que son los precursores de los cálculos de carbonato de calcio.

1) Hay un aumento precoz de la secreción de enzimas y calcio, pero una disminución del inhibidor de la proteasa serina tipo Kazal 1 (SPINK 1), bicarbonato y citrato.

2) Las concentraciones de los productos de oxidación de los radicales libres aumentan en los fluidos pancreáticos, lo que sugiere la progresión del estrés electrofílico, y en un aparente intento de compensación, aumentan las concentraciones de los antioxidantes naturales lactoferrina y mucina.

3) Están alteradas las concentraciones de  dos proteínas de estrés (aumento de la proteína asociada a la pancreatitis [PAP]/regIII, la que se activa por el estrés electrofílico; y concentraciones variables de la proteína de piedra pancreática [PSP]/reg, antes denominada litoastina, la cual tiende a formar un enrejado fibroso a la digestión parcial por la tripsina.

(4) Hay un aumento de la GP-2, un componente secretado por la membrana del gránulo de cimógeno.

(5) Las concentraciones de enzimas lisosómicas aumentan en el fluido ductal, y aparecen trazas de tripsina. Por otra parte, la vía del metabolismo de la metionina permanece fracturada.

Desde el punto de vista histológico, la definición de la tríada de enfermedad estable (independientemente de las causas principales o la ubicación) incluye: la pérdida de los acinos, la infiltración de células mononucleares y la fibrosis.

Las primeras lesiones se distribuyen en parches, por lo tanto, el aspecto normal en el material extraído con aguja no es confiable. Se ha identificado una forma inusual de la denominada pancreatitis del surco (paraduodenal). Cada ataque inflamatorio puede causar focos de necrosis grasa que parecen dar lugar tanto a los seudoquistes como a la fibrosis. Los nervios muestran rupturas del perineuro adyacente a los focos inflamatorios, al mismo tiempo que se produce una mayor expresión de sustancias químicas en las terminaciones nerviosas nociceptivas.
 
La inmunocitoquímica da información valiosa sobre el desarrollo de la pancreatitis crónica. Las células acinares, que al principio de la enfermedad están hiperplásicas, expresan una gran cantidad de monooxigenasas del citocromo P450 (CYP), al igual que los islotes de Langerhans proliferados y los hepatocitos.

En su origen, las enzimas del CYP se encuentran principalmente en el hígado. El CYP metaboliza los productos químicos lipofílicos (xenobióticos) del medio ambiente. En la primera fase, la enzima utiliza los EOR para hidroxilar el sustrato, el cual, en general, luego se somete a las reacciones de conjugación de la segunda fase, a menudo con glutatión, y es catalizado por la glutatión transferasa.

La denominada inducción enzimática puede estar acompañada por la expansión del retículo endoplásmico, para que, al menos inicialmente, la célula segregue más de sus productos normales. Sin embargo, esta reacción de defensa falla si el proceso de la primera fase (por ej., CYP2E1, CYP1A e isoformas CYP3A1) produce un metabolito xenobiótico reactivo.

Las lesiones de la célula dependen de si existen o no medios de defensa suficientes para los ERO y las especies reactivas xenobióticos: enzimas antioxidantes (Incluida la glutatión peroxidasa selenio-dependiente); glutatión transferasa, glutatión y, ácido ascórbico (la forma biológica activa de la vitamina C, que puede sustituir a la glutamina). La inmunoquímica muestra que estos mecanismos de defensa son insuficientes para satisfacer el aumento de la carga oxidante en las células acinares; por lo tanto, muestran signos de estrés electrofílico como el exceso de lipofucsina y la microvesiculación citoplasmática.

La fibrosis es un signo de que en la pancreatitis crónica las células estrelladas intersticiales están activas; estas células representan una parte importante en la progresión de la enfermedad, ya que  controlan la síntesis y la degradación de las proteínas de la matriz extracelular.

Los resultados de la histoquímica sugieren una influencia causal de dos factores - el aumento de los productos de peroxidación de los lípidos causado por un exceso de EOR en los acinos adyacentes y, la liberación de los productos de desgranulación de los mastocitos, en particular el factor de crecimiento transformador β1.

Los dos factores están vinculados en cuanto a que las EOR y sus productos de oxidación son activadores naturales de los mastocitos. La activación de las células estrelladas está aumentada por las citocinas de los leucocitos infiltrantes y las células acinares dañadas. La etapa final de la pancreatitis crónica se identifica por la pérdida de todo el tejido secretor, la desaparición de las células inflamatorias y la intensa fibrosis.

Esta progresión se asemeja a la de la hepatitis crónica activa en su transformación a hígado cirrótico.

La tabla resume las características histológicas de la pancreatitis crónica común en comparación con las características de tres variantes en las que las lesiones son difusas. En la fibrosis quística, la lesión pancreática es una forma difusa de la pancreatitis crónica, donde los signos inflamatorios desaparecen al nacer, excepto en los pacientes con mutaciones leves en el gen regulador de la inductancia transmembrana (CFTR), quienes podrían tener ataques recurrentes.

Las lesiones uniformes también ocurren proximales a la obstrucción ductal y en la pancreatitis autoinmune. Esto último puede involucrar a la totalidad o parte de la glándula y tiene dos subtipos. Las características de la pancreatitis autoinmune tipo 1 más común es un infiltrado linfoplasmocítico denso con predominio de células IgG4+, esclerosis periductal en remolino y  venulitis obliterante. El tipo 2 se caracteriza por la destrucción ductal, con grupos de neutrófilos infiltrados en la pared del conducto, acompañados por linfocitos y células plasmáticas.

Causas

El 90-95% de los pacientes adultos con pancreatitis crónica, a excepción de aquellos con fibrosis quística, tiene una enfermedad alcohólica o idiopática. Las causas infecciosas son raras. La relación entre la pancreatitis crónica y los fármacos (por ej., el valproato) es principalmente anecdótica. Los estudios realizados en Italia, China y Japón informan de una asociación con los cálculos biliares en el 30% de los pacientes.

Alcohólicas

El alcohol ha sido considerado como la causa principal pancreatitis crónica en Europa, EE.UU., Brasil, México y Sudáfrica, pero también ahora se lo considera como causa principal en Australia y Corea del Sur. Sin embargo, en un estudio italiano multicéntrico reciente y en una auditoría en EE. UU., el exceso de alcohol fue el factor predominante en solo el 34% y 44% de los casos de pancreatitis crónica, respectivamente. Otro estudio mostró que los afroamericanos se encuentran particularmente en algo riesgo. No está claro si estos datos nuevos reflejan las diferencias en la definición de enfermedad por bebidas alcohólicas o un cambio genuino en la causa de la pancreatitis crónica.

Los estudios experimentales han demostrado que, aunque el páncreas procesa el etanol en forma eficiente (a través de una vía no oxidativa que produce ésteres etílicos de los ácidos grasos y por la oxidación por la vía acetaldehído), in vitro, sus metabolitos dañan las células acinares y activan las células estrelladas. Sin embargo, el consumo prolongado de etanol no induce la pancreatitis crónica.

Por lo tanto, el hallazgo de un intervalo latente de 15 años o más en los pacientes que consumieron 150 gramos o más de etanol por día - como se comprobó recientemente en India - es sorprendente. Por otra parte, menos del 10% de las personas que beben alcohol en exceso desarrolla la enfermedad. En conjunto, estos hallazgos sugieren que hay otros factores que interactúan para aumentar la toxicidad del etanol in vivo.

En los modelos animales, las dosis pequeñas de etanol inducen el CYP2E1, lo que aumenta la toxicidad de otras sustancias químicas a las que a la vez es expuesto el animal. Estos resultados podrían racionalizar la vieja observación de que no hay un umbral para la toxicidad pancreática del etanol, pero datos obtenidos recientemente sugieren que existe un umbral de 60 g por día. Por otra parte, el CYP2E1 es la vía principal que metaboliza el etanol durante la ingestión excesiva crónica, pero esta vía libera EOR.
 
Idiopática

El 60-70% de los casos de pancreatitis crónica en India y China se catalogan como idiopáticos, como así a la mitad de los casos en Japón. La pancreatitis tropical es una forma de pancreatitis idiopática que afecta a personas jóvenes y propende a la diabetes y la formación de cálculos grandes.

La enfermedad es reportada principalmente en los países en desarrollo de Asia, África y América Central, donde intervienen la desnutrición grave y los glucósidos cianogénicos de la cassava (mandioca). La descripción clásica de la pancreatitis tropical proviene de Kerala, al sur de India; sin embargo, las estadísticas de ingresos al hospital revelaron que la enfermedad disminuyó 6 veces desde 1962 hasta 1987 sin cambios en el consumo de mandioca. En cambio, la disminución coincidió con la introducción en esa provincia de la electricidad, lo que elimina la dependencia de la iluminación tradicional (a base de kerosén). Actualmente, en India, la incidencia de pancreatitis tropical corresponde al 3,8% de los casos de pancreatitis crónicas.

Otras causas tóxicas

El humo del cigarrillo se ha convertido en un factor de riesgo importante e independiente de pancreatitis crónica; la relación fue verificada a partir de los experimentos de toxicología por inhalación. Un estudio de control de casos del Reino Unido identificó como otro factor de riesgo a los hidrocarburos volátiles ocupacionales. Esta relación está confirmada por estudios descriptivos de Chennai, India, y Soweto, Sudáfrica, los cuales también informan sobre la relación regular con kerosén o parafina, respectivamente, de las cocinas, calentadores o lámparas, en pacientes con pancreatitis crónica (potencialmente relevantes en Kerala).

Los daños tóxicos del páncreas producidos por los petroquímicos han sido documentados en vertebrados inferiores. Por otra parte, los modelos animales más simples de pancreatitis crónica que se desarrollan a través de una fase aguda solo implican una inyección parenteral de dibutilestaño (que tiene muchos usos industriales) mientras que el daño es amplificado por el alcohol.

Todos estos hallazgos refuerzan la evidencia patológica de que el páncreas es un órgano versátil, y también vulnerable a la metabolización xenobiótica. Los xenobióticos inhalados que sobreviven a la circulación pulmonar representan una amenaza importante al llegar al páncreas directamente a través de su rica irrigación arterial.

Autoinmune

La pancreatitis autoinmune (2-4% de los casos) puede ser parte de una enfermedad multisistémica (tipo 1) o puede afectar solo al  páncreas (tipo 2). La expresión del antígeno DR-1 de los leucocitos humanos aberrantes en las células ductales del páncreas podría presentar autoantígenos a los linfocitos. Los antígenos pancreáticos específicos propuestos son la lactoferrina, la anhidrasa carbónica, la SPINK1 y un péptido presente en las células acinares que tiene homología con las secuencias de aminoácidos de la proteína de unión del plasminógeno de Helicobacter pylori (que podría representar mimetismo molecular), y también de la proteína ubiquitina ligasa (un cofactor de los receptores de de hormonas esteroides y un péptido importante para la vía de degradación de la proteína intracelular).

Genética

Normalmente, cuando el tripsinógeno se activa antes de tiempo en el páncreas, es inhibido por la SPINK1 para luego autodestruirse o ser degradado por las proteasas activadas por la tripsina; si todo lo demás falla, se cuenta con la potente acción inhibidora del glutatión.

La pancreatitis hereditaria es una enfermedad rara causada por una mutación de la función de ganancia (autonómica dominante, penetración 80%) en el gen del tripsinógeno catiónico (PRSS1), el cual produce una forma resistente a la degradación de la tripsina; esta relación ha sido demostrada en un modelo de ratón transgénico de lesión pancreática crónica.

La mutación de PRSS1 no se asocia con la pancreatitis crónica alcohólica la pancreatitis tropical. Por el contrario, una mutación de pérdida de función de SPINK1 se asocia estrechamente con la forma idiomática de la enfermedad, pero se piensa que es más un factor predisponente o modificador que una causa directa. También se han descrito mutaciones en otros genes que podrían aumentar la amenaza de la tripsina, como puede ser la mutación de pérdida   de función del gen PRSS2 (codifica el tripsinógeno aniónico), que protege contra la pancreatitis.

La pancreatitis idiopática crónica se asocia con una mutación del gen CFTR. Los pacientes pueden tener un alelo recesivo anormal, pero la posesión de dos confiere 40 veces más riesgo de desarrollar una pancreatitis crónica idiopática, el cual se eleva a 500 veces en los pacientes que también tienen una mutación del SPINK1.

Algunos pacientes con pancreatitis idiopática crónica con mutaciones del CFTR tienen una forma atípica de fibrosis quística. Recientemente se han revisado tres aspectos de la función del CFTR. El CFTR está en el polo luminal de las células acinares en las que podría facilitar el reciclado de membrana y la exocitosis, como lo hace en otros lugares.

El CFTR transporta bicarbonato y glutatión - lo que facilita la solubilidad de las mucinas en las secreciones - a través de la membrana luminal de las células ductales adyacentes al espacio centroacinar. El CFTR es activado por el estrés electrofílico, pero es protegido por los tioles y el ácido ascórbico.

Por otra parte, en los pacientes con pancreatitis crónica, el CFTR está mal localizado en el citoplasma de las células ductales; en la enfermedad autoinmune, esta mala localización se corrige por la acción de los esteroides, que también reducen la inflamación, restauran la secreción del bicarbonato y las enzimas y regenera las células acinares.
 
Las mutaciones en CFTR y SPINK1 también han sido descritas en los pacientes con hipertrigliceridemia o hiperparatiroidismo que desarrollan pancreatitis. En la actualidad, en el 10% de las pancreatitis crónicas alcohólicas y en casi el 50% de todos los casos en general, se ha identificado un déficit molecular que contribuye a la
pancreatitis crónica.

Patogénesis

No hay acuerdo sobre cómo estos diferentes factores causales llevan a la pancreatitis crónica. Hay muchas hipótesis sobre la patogenia de la enfermedad, las cuales se dividen en 5 categorías principales.

Teoría ductal

Una hipótesis sugiere que el foco principal de la enfermedad son los conductos: la teoría se centra en la predominancia de la calcificación de los depósitos de proteínas (hipótesis de los tapones proteicos), el estancamiento de los jugos pancreáticos, el reflujo de los jugos biliares y duodenales nocivos (facilitado por el pasaje de cálculos biliares) y, el ataque autoinmune primario.
 
Teoría acinar

Otra hipótesis sugiere que el foco principal son los acinos: se piensa que el alcohol daña en forma directa a las células acinares (hipótesis del metabolito tóxico) o mediante el aumento de la sensibilidad celular a la colecistoquinina (CCK), o a través del CYP2E1; también se atribuye a la activación de las células estrelladas, sobre todo en presencia de una endotoxina. Otra sugerencia es que la enfermedad está causada por la toxicidad del cianuro en el páncreas.

Dos teorías del daño

Hay dos teorías del daño que se proponen como causa de la enfermedad: las variaciones incluyen una secuencia de conducto a acinos y viceversa o, la que dice que hay los acinos son dañados en forma repetida. Esta última teoría es la más popular e incorpora la idea de que la necrosis recurrente conduce a la fibrosis periductal. Se considera que el primer ataque de pancreatitis corresponde a la autodigestión causada por la actividad de la tripsina no regulada en las células acinares. Si este ataque es suficientemente grave como para atraer a los macrófagos (hipótesis de la pancreatitis aguda centinela), el daño posterior de la glándula (por el alcohol o el estrés electrofílico) conduce a la fibrosis, a través de las células estrelladas estimuladas por los macrófagos.

Teoría del estrés electrófilico

La teoría del estrés electrofílico es el equivalente en el páncreas de la hepatotoxicidad por paracetamol o tetracloruro de carbono, que resulta de la protección insuficiente del glutatión contra el ataque electrofílico (vía CYP) sobre las principales macromoléculas - no por ello menos, las enzimas de las vías de transulfuración de la  metionina hacia el glutatión. Sin embargo, el estrés electrofílico de la pancreatitis crónica por metabolitos tóxicos - y, por lo tanto, la pancreastasis recurrente - se desarrolla a lo largo de muchos años como resultado de la repetición de la exposición a múltiples xenobióticos.

La insuficiencia previa del consumo de micronutrientes, especialmente metionina y ácido ascórbico, facilitan la aparición del problema. Los diferentes productos de oxidación de los radicales provocan la desgranulación de los mastocitos en el intersticio, causando inflamación, activación de los reflejos axónicos nociceptivos y fibrosis.

El hecho de saber que en la pancreatitis crónica subyace la alteración de la disponibilidad de metilos y tioles (glutatión) ha permitido extender el concepto del estrés electrofílico a la pancreatitis crónica que se asocia con mutaciones de los genes. Así, se considera que la exposición diaria de las células acinares a los restos de tripsina en las personas con mutaciones de PRSS1 o SPINK1 agotan las reservas de glutatión. Cabe destacar que aquellos con mutaciones de CFTR serían vulnerables no solo a la pancreastasis sino también a la calcificación de los tapones proteicos (enfermedad de los conductos grandes) cuando la proteína residual del CFTR queda inmovilizada por el estrés electrofílico.
 
Teoría de las causas múltiples

Esta hipótesis final establece que diferentes factores causales conducen al daño a través de diferentes vías: este concepto incorpora las otras teorías al tiempo que destaca que la isquemia del páncreas puede agravar la enfermedad.

Características clínicas

La pancreatitis alcohólica crónica se presenta en la cuarta o quinta décadas de la vida y afecta principalmente a los hombres. La enfermedad idiopática tiene una forma de comienzo precoz (segunda década) y otra de inicio tardío (sexta década), con similar distribución en ambos sexos. La enfermedad hereditaria se manifiesta hacia los 10 años y la pancreatitis tropical entre los 20 y los 30 años, mientras que el tipo más común - una forma de enfermedad autoinmune - afecta a los hombres en la sexta década de la vida.

La pancreatitis crónica suele presentarse de cuatro maneras diferentes: pancreatitis aguda manifiesta o pancreatitis aguda recurrente (el diagnóstico verdadero de pancreatitis crónica se sospecha cuando los ataques de pancreatitis se repiten después de la colecistectomía); dolor constante, síntomas y signos de complicaciones locales de la enfermedad (por ej., seudoquistes, compresión de los órganos vecinos o trombosis vascular), o trastornos que sugieren una insuficiencia pancreática exocrina o endocrina, o ambas, en la que es frecuente la presencia de cálculos pancreáticos. Estas características constituyen la base para la clasificación más reciente.

En la enfermedad alcohólica, el intervalo entre el primer ataque y la esteatorrea (que significa la pérdida del 95% de los acinos) es de alrededor de 13 años, un lapso considerablemente más corto que en la enfermedad idiopática de reciente comienzo o la pancreatitis hereditaria (>26 años). Los cálculos pancreáticos aparecen más temprano en las pancreatitis de las zonas tropicales, y antes en la enfermedad alcohólica que en la idiopática. La diabetes podría comenzar antes que la enfermedad, al mismo tiempo o después de iniciada la esteatorrea.

El dolor es el síntoma principal en todos menos el 10-15% de los casos de las pancreatitis crónicas; estos casos suelen presentarse en personas mayores con enfermedad idiopática, o en pacientes con pancreatitis autoinmune, que podrían presentarse con esteatorrea, diabetes o ictericia.

El dolor es agotador y ocurre en episodios que duran aproximadamente una semana pero también puede ser constante. Se inicia en el epigastrio y se irradia hacia la espina dorsal o se localiza en el hipocondrio izquierdo, irradiándose a la región infraescapular izquierda.

A veces, el dolor se asocia con náuseas y vómitos y puede ser parcialmente aliviado al sentarse e inclinarse hacia adelante o al aplicarse calor local o revulsivos, sobre todo en la espina dorsal o el epigastrio. El dolor puede ser tan intenso que los pacientes temen ingerir alimentos y bajan de peso.

La mayoría de los estudios, pero no todos, han informado que el dolor disminuye considerablemente una vez que la enfermedad se atenúa (lo que sugiere que para que haya dolor pancreático los acinos deben ser viables). Sin embargo, para entonces, los pacientes ya se han convertido en adictos a los analgésicos narcóticos, lo cual podría ocasionar la pérdida de puestos de trabajo, hogares o familias.

 Los factores de la lista podrían contribuir al dolor en pacientes con pancreatitis crónica: los productos de desgranulación de los mastocitos y el sulfuro de hidrógeno son mediadores plausibles del componente pancreático. La intensidad del dolor contrasta con la ausencia de signos específicos en la enfermedad no complicada.

El eritema ab igne es una herramienta útil para el diagnóstico de pancreatitis crónica en estos pacientes, como es el meteorismo en los pacientes cuyo dolor ha llevado a la dependencia de los analgésicos narcóticos. La inflamación epigástrica sugiere un seudoquiste, una masa inflamatoria, o cáncer. Los pacientes con compromiso multisistémico por lo general tienen la forma autoinmune de la pancreatitis crónica.

La pancreatitis crónica común tiene una alta mortalidad, con una tasa cercana al 50% dentro de los 20 a 25 años del comienzo de la enfermedad, como resultado de las complicaciones de un ataque, la coexistiendo enfermedad, o el efecto del alcoholismo.

Los pacientes con pancreatitis crónica tienen mayor riesgo de cáncer de páncreas, responsable del 3% de las muertes. Aunque el riesgo de cáncer de páncreas es especialmente elevado en los pacientes con pancreatitis hereditaria, no tienen un riesgo mayor de mortalidad que la población general. La pancreatitis autoinmune tampoco afecta la supervivencia a largo plazo.

Diagnóstico

En los pacientes con sospecha de pancreatitis crónica, los análisis de laboratorio de rutina podrían revelar diabetes incipiente, hiperlipidemia tipo 1 o hipercalcemia. Si hay sospecha de enfermedad autoinmune tipo 1, la serología mostrará una concentración elevada de γ-globulina, IgG (predominantemente IgG4), y varios anticuerpos, incluyendo antilactoferrina, anti anhidrasa carbónica, factor reumatoideo y anticuerpo antinúcleo.

Un hepatograma anormal puede evidenciar enfermedad hepática alcohólica, esteatohepatitis no alcohólica, colangitis esclerosante, metástasis de un cáncer de páncreas superpuesto, cálculos biliares, o más comúnmente, constricción de los conductos biliares intrapancreáticos, lo cual ocurre al principio de la pancreatitis autoinmune.

La confirmación del diagnóstico de pancreatitis crónica (sin calcificación) se hace mediante la histología de las muestras del páncreas obtenidas por biopsia o resección en cuña. Sin embargo, esto es poco práctico. Las técnicas más eficaces son la reducción del bicarbonato, con o sin contenido de la enzima del aspirado duodenal después de la intubación y la estimulación hormonal (con secretina con o sin CCK o su análogo ceruleína) y las anormalidades de los conductos pancreáticos visualizadas mediante la colangiopancreatografía retrógrada endoscópica (CPRE) - la primera es sustancialmente mejor para la detección de la enfermedad de los pequeños conductos.

Sin embargo, la prueba de secreción está disponible en solo unos pocos centros en todo el mundo (tampoco es seguro si el test secretorio endoscópico es útil). Por otra parte, la CPRE ha sido en gran medida reemplazada por la colangiopancreatografía por resonancia magnética (CPRM) porque en el 4% de los pacientes la CPRE puede precipitar la pancreatitis.

No hay pruebas no invasivas que sustituyan a la prueba hormonal para el diagnóstico de pancreatitis crónica. Por el contrario, se han desarrollado métodos de imagen sofisticados, de manera que la ecografía tradicional ha quedado totalmente obsoleta.

La disponibilidad de estudios de imágenes es impresionante: la tomografía computarizada (TC); la TC multidetector (TCMD); la resonancia magnética y la CPRM, las cuales proporcionan imágenes de excelente calidad de los conductos pancreáticos principales pero no siempre detectan las alteraciones de las ramas colaterales como lo hace la CPRM; la CPRM mejorada por secretina, que también muestra el llenado duodenal por las secreciones pancreatobiliares y es más segura que la MRCP estándar para identificar la enfermedad en los conductos pequeños; la ecografía endoscópica (EE), la cual permite identificar lesiones parenquimatosas y de los conductos (criterios de Rosemont), pero que es observador dependiente y tiende a sobrediagnosticar la enfermedad; la resonancia magnética ponderada por difusión y, la PET (tomografía por emisión de positrones). Esta última no ha sido evaluada adecuadamente en la pancreatitis crónica, mientras el papel de la EE sigue adquiriendo cada vez más valor.

No hay ningún algoritmo de investigación adecuado en todo el mundo, porque en gran parte depende de los recursos disponibles y de la experiencia, pero no se recomienda utilizar una batería de pruebas para el diagnóstico presuntivo de pancreatitis crónica porque puede dar muchos resultados positivos falsos y generar mucha ansiedad en el paciente. 

1La radiografía abdominal puede mostrar los cálculos del páncreas en el 30% (casi 100% de especificidad) de todos los pacientes y en la mayoría de los pacientes con pancreatitis tropical. Si el paciente presenta heces grasas después de una larga historia de ataques de dolor pancreático, este enfoque por etapas es innecesario.

En este caso, probablemente cualquiera de las siguientes pruebas sea suficiente para el diagnóstico: esteatocrito ácido en materia fecal (de alto valor), con el cual se evita la necesidad de la prueba tradicional de 3 días); la elastasa fecal (baja); la recuperación en el aire espirado del C13 proveniente de una carga de triglicéridos mixtos marcados con C13 (baja) o, el tripsinógeno sérico (bajo). Sin embargo, para identificar el tipo de enfermedad es necesaria la TC.

Los estudios de imágenes muestran alteraciones diferentes en la pancreatitis autoinmune tipo-1. Tanto la ecografía como la TCMD normalmente muestran agrandamiento de la glándula, con forma de salchicha. La CPRE muestra las estrecheces largas o múltiples de los conductos pancreáticos y a veces una estrechez larga en el conducto biliar distal o una colangitis esclerosante.

Los resultados de un ensayo indican que la CPRM no puede reemplazar a la CPRE para el diagnóstico de enfermedad autinmune. Esos signos en las imágenes son suficientes para hacer el diagnóstico en un paciente con una concentración aumentada de IgG4 en el suero. Si todavía existe la duda diagnóstica (como en un paciente con enfermedad de tipo 2, para la cual no existen marcadores séricos) pueden requerirse una prueba terapéutica con esteroides o la histología de una muestra de biopsia o quirúrgica, o ambas. 

Existen dos problemas diagnósticos difíciles de resolver. El primero es ¿cómo se puede distinguir entre una masa inflamatoria de una pancreatitis crónica común, una enfermedad autoinmune focal y un adenocarcinoma pancreático con pancreatitis crónica proximal?

El aumento de las concentraciones de IgG4 puede ocurrir en los tres cuadros y  los marcadores tumorales existentes no son suficientemente específicos para distinguir entre ellos, aunque se están desarrollando otros nuevos. Para confirmar la pancreatitis autoinmune, las células tumorales podrían ser identificadas mediante la EE, la biopsia guiada por TCMD o la biopsia con aguja simple.

La PET/TC con F18-fluorodesoxiglucosa facilita la identificación del cáncer pero el aumento de la recaptación también se observa en la pancreatitis autoinmune (como la mayor recaptación de galio). Como prueba diagnóstica final se podría usar una muestra de pancreatectomía, para confirmar la presencia de tumor mucinoso papilar intraductal en un paciente con sospecha de enfermedad idiopática de los conductos grandes.

El segundo problema diagnóstico se refiere a si el clínico debe realizar un estudio de las mutaciones genéticas. Una revisión reciente brinda evidencia valiosa. La prueba de la mutación del PRSS1 es aceptable en los individuos jóvenes sintomáticos o en aquellos con antecedentes familiares de pancreatitis; si el resultado es positivo, se requiere el consejo y el seguimiento médico.

No existen pruebas para la mutación de SPINK ni tampoco hay pruebas confiables para la mutación de CFTR en el contexto de la pancreatitis aislada. En su lugar, cuando se sospecha la fibrosis quística atípica se puede utilizar el test del sudor. Cuando la concentración de cloruro es borderline (40–59 mmol/L) o anormal (>60 mmol/L), los pacientes deben ser derivados al especialista. Sin embargo, la vulnerabilidad del CFTR al estrés electrofílico podría explicar tanto los resultados positivos falsos del test del sudor como las diferencias en los resultados de los potenciales nasales en diversas condiciones (por ej., malnutrición grave).

Tratamiento
Objetivos terapéuticos

Los objetivos terapéuticos para la pancreatitis crónica son el alivio del dolor agudo y crónico, la detención del proceso patológico para evitar la repetición de los ataques, la corrección de las consecuencias metabólicas como la diabetes y la malnutrición y, el manejo de las complicaciones y los problemas psicosociales. El tratamiento endoscópico, la cirugía, o ambos, solo son necesarios cuando el tratamiento médico óptimo no alivia el dolor ni consigue manejar las complicaciones específicas.

Es importante el apoyo emocional del paciente, en particular si sufre su primer ataque. Se les debe aconsejar el abandono del alcohol y los cigarrillos, aunque no hay evidencia de que estas medidas hagan más lenta la progresión de la enfermedad. También puede ser necesario derivar al paciente a psicopatología. Es importante la continuidad del tratamiento para ganar la confianza del paciente y minimizar el riesgo de adicción a los narcóticos.

Analgésicos

Los pacientes con ataques esporádicos no requieren la administración regular de analgésicos, la que debe seguir los lineamientos de la OMS. El tratamiento analgésico comienza con el paracetamol o los aniinflamatorios no esteroides, o ambos, seguidos de un antidepresivo neuroléptico. Los analgésicos narcóticos deben evitarse en lo posible. Para poder calificar la respuesta al tratamiento, es útil llevar un diario sencillo con una escala analógica visual de 10 puntos. No se deben utilizar los dispositivos para liberar morfina controlados por el paciente, aun en un ataque. Estos fármacos pueden empeorar el dolor mediante la inducción de la desgranulación de los mastocitos y por otra parte, causar una paresia gástrica con constipación.

Esteroides y tratamiento enzimático

En la pancreatitis autoinmune, el tratamiento con esteroides se asocia con un alivio rápido de los síntomas. La dosis inicial es de 30–40 mg/día de prednisolona, la cual se debe ir disminuyendo a lo largo de 3 meses mientras se monitorea la concentración de IgG sérica y los signos en las imágenes. Para prevenir las recaídas, se recomienda el tratamiento de mantenimiento prolongado con 5,0 a 7,5 mg/día de prednisolona. Las recurrencias, que ocurren más a menudo en la enfermedad tipo 1, favorecen el desarrollo de cálculos pancreáticos.

Se piensa en que en los pacientes con enfermedad de los conductos pequeños, las células acinares del páncreas están bajo el estímulo constante de la CCK, debido a que la liberación de proteasas pancreáticas en el duodeno  permite mejorar la supervivencia de un péptido liberador de CCK en la mucosa duodenal. Sobre esta base, se han probado los siguientes tratamientos: enzimas pancreáticas orales (sin cubierta entérica), octreotida subcutánea y, un antagonista del receptor de CCK-A, la loxiglumida.

Sin embargo, este tema se presta al debate; la explicación de que estas medidas permiten el "reposo" del páncreas se contradice con el hallazgo de que el aparato de exocitosis está casi paralizado en los ataques. Otras explicaciones podrían ser que tales tratamientos actúan atenuando el efecto de la CCK sobre las vías del dolor en el sistema nervioso central o aminorando el estrés electofílico.

Tratamiento con micronutrientes

Este tratamiento está destinado a aportar los metilos y tioles esenciales para la exocitosis y al mismo tiempo protegerla contra el ataque electrofílico, como las EOR derivadas del CYP o las especies de xenobióticos activos. Seis trabajos han demostrado que los micronutrientes controlan el dolor y los ataques en los pacientes con pancreatitis crónica.

Los estudios de Manchester, en Reino Unido, comprobaron que las formulaciones con microonutrientes deben incluir metionina, vitamina C y selenio (evaluado según las concentraciones en sangre). La vitamina E (necesaria hasta la detención de la esteatorrea) y el caroteno ß fueron estudiados pero no están disponibles en preparaciones comerciales.

La combinación de todos estos factores ha mejorado el número de ataques, las internaciones y el diario del dolor. Este tratamiento no tiene efectos secundarios importantes pero el caroteno ß tiende a suspenderse por razones estéticas. Se recomiendan los alimentos ricos en antioxidantes, teniendo la precaución de no desnaturalizarlos con cocciones con temperaturas elevadas. Es esencial el monitoreo sanguíneo para asegurar que la concentración de glutatión plasmático y eritrocítico no aumente y las concentraciones de micronutrientes prescritos no sean excesivas, porque podrían comprometer el papel fisiológicos de los EOR.

Las concentraciones de homocisteína y de vitaminas B6, B12 y acido fólico, que sirven como cofactores enzimáticos reguladores de la eliminación de homocisteína, ya que facilitan su transmetilación posterior a metionina o aseguran su transulfuración con retorno a la metionina. Se destaca el aumento de homocisteína hallado en personas de Soweto (Sudáfrica) bebedores de 100 g de alcohol por día durante muchos años - un grupo tradicionalmente considerado como de alto riesgo de pancreatitis crónica.
 
Se recomienda hacer el tratamiento durante 10 semanas antes de optar por cualquier procedimiento invasivo, con el fin de atenuar el proceso patológico. Suele ser necesario un tratamiento completo de 6 meses, seguido de una reducción gradual de la dosis, basado en los datos bioquímicos y la sintomatología del paciente.

El 10% de los pacientes no responde al tratamiento, generalmente debido a incumplimiento (por ej., pacientes alcohólicos) o a la presencia de un quiste o seudoquiste de gran tamaño; por lo demás, se logró el control de los síntomas mediante el suplemento con colina para aumentar el aporte de metilo.

Por otra parte, el tratamiento con micronutrientes no tiene efectos sobre otras condiciones dolorosas que puedan dar lugar a un diagnóstico erróneo de pancreatitis crónica (inédito); una vez validados estos hallazgos, podrían ser la base de un ensayo terapéutico con pacientes cuyo diagnóstico sigue siendo dudoso después de completar los estudios. Por último, cada vez hay más pruebas que apoyan la idea de que el suplemento diario de micronutrientes puede abortar el desarrollo de una pancreatitis crónica en grupos o aún en poblaciones en situación de riesgo de contraer la enfermedad.

El tratamiento con micronutrientes es mejor para controlar el dolor y mejorar la calidad de vida que los tratamientos convencionales. Por otra parte, a largo plazo, este tratamiento puede frenar la progresión de la enfermedad. Excluyendo a la pancreatitis autoinmune típica, que puede ser tratada con esteroides, el tratamiento con micronutrientes ha sido efectivo, independientemente de la causa (incluyendo las mutaciones en PRSS1, CFTR y SPINK), la duración de la enfermedad o la anatomía crónica (calcificación de los conductos grandes o enfermedad de los conductos pequeños) y también cuando existe una masa inflamatoria calcificada.

Por el contrario, los estudios clínicos han comprobado que los antioxidantes alopurinol y curcumina no han sido efectivos en la pancreatitis crónica. Están en vías de ejecución 2 ensayos multicéntricos de una formulación del Reino Unido que contiene los micronutrientes mencionados.

Tratamiento de la esteatorrea y la diabetes

El tratamiento de la esteatorrea de la pancreatitis comienza con 30.000 UI de lipasa por comida en una preparación enzimática ácido resistente. En los pacientes que no responden, están indicados una dieta hipograsa (50–75 g/día) con aumentos paulatinos del contenido graso,  inhibidores de la bomba de protones o una combinación de ellos. Es conveniente constatar el estado de las vitaminas liposolubles. El objetivo principal en el tratamiento de la diabetes en pacientes con pancreatitis crónica es evitar la hipoglucemia causada por la deficiencia de glucagón; se prefieren los regímenes con insulina corriente.

Tratamiento endoscópico

De las muchas indicaciones potenciales para el tratamiento endoscópico de la pancreatitis crónica, dos son indiscutibles. En primer lugar, la EE se puede utilizar para facilitar el drenaje transmural de los seudoquistes que no están conectados al conducto pancreático; los stents colocados en el conducto a través de la papila por vía endoscópica son útiles cuando el escape de líquido del conducto lleva a la ascitis pancreática o el derrame pleural. En segundo lugar, la colocación de stents endoscópicos en la vía biliar es una medida de utilidad temporal en los pacientes con estenosis del conducto distal.

Los escasos datos comparativos sugieren que la cirugía es más efectiva y de efecto analgésico más duradero que la dilatación endoscópica o la colocación de un  stent en el conducto pancreático. Un ensayo clínico aleatorizado mostró que a los 2 años de la litotricia extracorpórea por ondas de choque con o sin guía endoscópica de los fragmentos de piedra fue igualmente efectiva para reducir el dolor en los pacientes con cálculos intraductales pero, en ocasiones, la litotricia puede precipitar la pancreatitis aguda. La esplacnicectomía toracoscópica puede proporcionar un buen alivio del dolor inicial, pero en el 50% de los pacientes el dolor se repite a los 15 meses.
 
Cirugía

Históricamente, casi el 50% de los pacientes con pancreatitis crónica referidos a las clínicas de cirugía requieren una operación, en comparación con casi el  25% de los pacientes seguidos a largo plazo por el médico especialista clínico. El tratamiento con micronutrientes parece reducir sustancialmente la necesidad de cirugía.

Los objetivos de la cirugía son la descompresión de los conductos obstruidos (para aliviar el dolor) y al mismo tiempo la preservación del tejido pancreático y los órganos adyacentes (para preservar la función), al mismo tiempo que se reconoce que la cabeza del páncreas es el marcapasos de la pancreatitis crónica. En muchos pacientes, la operación más simple, la pancreaticoyeyunostomía lateral, proporciona un alivio inmediato del dolor, pero éste tiende a reaparecer con el paso del tiempo.

La pancreatectomía distal, al igual que la pancreaticoyeyunostomía, aborda el problema de la enfermedad en la cabeza del páncreas, la cual puede continuar deteriorándose. Por otra parte, la pancreatectomía distal puede provocar la eliminación de la parte funcionalmente más activa de la glándula. La pancreaticoduodenectomía brinda un buen alivio del dolor, pero es una operación de gran envergadura. Se indica en la pancreatitis del surco, cuando hay obstrucción duodenal o cuando no se puede excluir la neoplasia antes de la operación.

La resección de la cabeza del páncreas con preservación del duodeno, combinada cuando es apropiado con la pancreaticoyeyunostomía lateral ha hecho grandes progresos: solo el 8,7% de los pacientes continuó con dolor de páncreas a una mediana de seguimiento de 5,7 años; el 93% de estos pacientes tenía dolor pancreático antes de la operación.

La operación ha sido simplificada por el tallado de un cono invertido de la cabeza del páncreas, lo que permite que la cavidad y el conducto distal drenen en un asa yeyunal, eliminando así la masa compleja de conductos obstruidos y de tejido inflamatoria que suelen hallarse dentro de la cabeza de la glándula.

Posteriormente se agregó otra simplificación, adecuada para los pacientes en los que hay poco para hacer en relación con la dilatación del conducto: se extrae una porción de la cabeza del páncreas con un instrumendo semejante a una cuchara de helado, para dejar un borde delgado de páncreas, lateral y posterior. El dolor mejoró en el 55% de los pacientes después de 41 meses de seguimiento.

La evaluación precisa de los méritos de estas operaciones para la pancreatitis crónica con dolor ha sido entorpecida por la ausencia de consenso sobre las indicaciones quirúrgicas, los detalles de las técnicas opertorias y los métodos utilizados para medir los resultados.

Sin embargo, no hay duda de que la seguridad de las operaciones conservadoras (por ej., la pancreaticoyeyunostomía lateral combinada con la extirpación limitada de la cabeza del páncreas) ha mejorado: la mortalidad operatoria, de casi el 5% con la resección tradicional de la cabeza del páncreas, ha caído al 0-3% y la morbilidad se ha reducido a la mitad. Parece que la ventaja que se obtiene con la pancreatectomía total con trasplante de islotes es poca o nula.

Conclusiones

La pancreatitis crónica es todavía una enfermedad de difícil manejo y la cirugía de resección sigue siendo el tratamiento definitivo del dolor persistente, aunque no es lo ideal para una enfermedad con un proceso inflamatorio crónico. El tratamiento con micronutrientes podría ser una alternativa viable

♦ Traducción y resumen objetivo: Dra. Marta Papponetti. Esp. Medicina Interna

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