Introducción
En los pacientes con enfermedad cardiovascular, la activación de los receptores para mineralocorticoides por la aldosterona o por los corticoides tiene efectos perjudiciales. En un estudio previo –Randomized Aldactone Evaluation Study (RALES)– en enfermos con insuficiencia cardíaca sistólica y síntomas moderados a graves (clase funcional de III a IV según la NewYork Heart Association, NYHA), el agregado de espironolactona (un antagonista de los receptores para mineralocorticoides) al tratamiento estándar se asoció con una reducción del índice de mortalidad por cualquier causa y del riesgo de internación por motivos cardiovasculares. En el Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Study (EPHESUS), el antagonista selectivo de los receptores para los mineralocorticoides, eplerenona, en combinación con el tratamiento estándar, redujo el índice de mortalidad por cualquier causa y la internación por eventos cardíacos en los pacientes con infarto agudo de miocardio (IAM) complicado con disfunción sistólica del ventrículo izquierdo. Desde ese momento, las guías recomiendan la utilización de un antagonista de los mineralocorticoides en los enfermos con estas características.
El objetivo del Eplerenone in Mild Patients Hospitalization and Survival Study in Heart Failure (EMPHASIS-HF) es evaluar los efectos de la eplerenona en combinación con la terapia estándar sobre la evolución clínica de los pacientes con insuficiencia cardíaca sistólica (ICS) y síntomas leves (clase funcional II según la NYHA).
Métodos
El estudio abarcó pacientes de 55 años o más, con clase II de la NYHA y una fracción de eyección de no más del 30% (o inferior al 35% en los pacientes con QRS de más de 130 ms), y que además se encuentren en tratamiento con un inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA), un bloqueante de los receptores de angiotensina (BRA) o con ambos y un beta bloqueante, en la dosis recomendada o en la dosis máxima tolerada. Los pacientes fueron reclutados en el transcurso de los seis meses que siguieron a la internación por alguna complicación cardiovascular. También se incluyeron enfermos que no habían estado internados en el período mencionado, pero que presentaban una concentración del péptido natriurético tipo B (BNP) de al menos 250 pg/ml, o del terminal N del proBNP de por lo menos 500 pg/ml en los hombres o 750 pg/ml en las mujeres.
Se excluyeron los pacientes con IAM, con clase funcional III o IV de la NYHA, con niveles de potasio de más de 5.0 mmol/l o con un índice estimado de filtración glomerular (IFGe) inferior a los 30 ml/minuto/1.73 m2; tampoco se incluyeron los individuos que requerían diuréticos ahorradores de potasio y los pacientes con otras enfermedades graves.
Los pacientes fueron asignados aleatoriamente al placebo o al tratamiento con eplerenona en dosis inicial de 25 mg una vez por día, con aumento después de cuatro semanas a 50 mg diarios. La dosis de inicio fue inferior en los pacientes con un IFGe de 30 a 40 ml/minuto/1.73 m2.Los enfermos fueron controlados cada cuatro meses; la dosis de la medicación se redujo cuando los niveles de potasio fueron de 5.5 a 5.9 mmol/l; el tratamiento se interrumpió cuando la concentración del potasio fue de 6.0 mmol/l o mayor. Sólo se volvió a las dosis anteriores cuando los niveles de potasio estuvieron por debajo de 5.0 mmol/l.
El parámetro principal combinado de análisis incluyó la muerte de causa cardiovascular y la primera internación por insuficiencia cardíaca. Las internaciones subsiguientes por insuficiencia cardíaca o la muerte por otros motivos, la mortalidad de cualquier etiología, la muerte por causa cardiovascular, la internación por cualquier causa y la internación por insuficiencia cardíaca fueron algunos de los parámetros secundarios de análisis.
Las características basales se compararon con pruebas t o de Fisher según el caso. Los parámetros de análisis se estimaron con curvas de Kaplan-Meier y con modelos proporcionales de Cox. En los modelos se consideraron diversas variables de confusión, entre ellas, edad, IFGe, fracción de eyección, índice de masa corporal, concentración de hemoglobina, frecuencia cardíaca, presión arterial sistólica, diabetes, IAM previo y fibrilación auricular. El efecto del tratamiento se evaluó en veinte subgrupos estipulados de antemano. Mediante el método de Altman y Andersen, se determinó el número necesario de pacientes que se debía tratar (NNT) para evitar un evento principal.
Resultados
Entre 2006 y 2010, se reclutaron 2 737 pacientes en 278 centros de 29 países; 1 364 fueron asignados al tratamiento con eplerenona, y 1 373 recibieron placebo. Ambos grupos fueron homogéneos en términos de las características basales; todos los enfermos recibían el tratamiento apropiado para la ICS.
Cuarenta y cinco pacientes del grupo activo y 51 del grupo que recibió placebo fueron incluidos sobre la base de la duración del QRS de más de 130 ms (con una fracción de eyección de 30% a 35%). A su vez, 195 y 190 pacientes, respectivamente, fueron admitidos por la concentración del BNP o terminal N del pro-BNP. Aunque la mitad de los enfermos tenía antecedente de IAM, todos los casos habían ocurrido más de 30 días antes del reclutamiento.
A los cinco meses, el 60.2% de los enfermos tratados con eplerenona recibía la dosis máxima de 50 mg por día. El estudio se interrumpió antes de lo planeado, debido a que los análisis preliminares revelaron diferencias muy marcadas a favor de la eplerenona; la mediana del seguimiento fue de 21 meses, con 4783 pacientes/año de observación.
En el momento del cierre del protocolo, el 16.3% de los pacientes del grupo activo y el 16.6% de los enfermos asignados al placebo habían interrumpido el tratamiento en forma prematura.
En el 18.3% de los pacientes tratados con eplerenona, y en el 25.9% de los sujetos del grupo placebo, se produjo el parámetro principal de análisis: muerte por causa cardiovascular o internación por insuficiencia cardíaca. El hazard ratio (HR) para la variable principal de evaluación fue de 0.63 en el grupo activo respecto del grupo de control (p < 0.001). El efecto de la eplerenona fue importante en el análisis sin ajuste (HR de 0.66; p < 0.001), como así también en todos los subgrupos especificados de antemano.
Se produjo la muerte por cualquier causa o la internación por insuficiencia cardíaca en 270 pacientes tratados con eplerenona (19.8%) y en 376 sujetos del grupo que recibió placebo (27.4%; HR de 0.65; p < 0.001). Fallecieron un total de 171 y de 213 sujetos, en el mismo orden (12.5% y 15.5%; HR de 0.76; p = 0.008). Ciento cuarenta y siete defunciones (10.8%) en el grupo activo y 185 fallecimientos en el grupo asignado al placebo (13.5%) se atribuyeron a causas cardiovasculares (HR de 0.76; p = 0.01).
Entre los pacientes tratados con eplerenona, 408 (29.9%) fueron internados por cualquier motivo, en comparación con 491 (35.8%) en el grupo que recibió placebo (HR de 0.77; p < 0.001).
El 12% de los enfermos tratados con eplerenona (n = 164) y el 18.4% de los del grupo placebo (n = 253) fueron internados por insuficiencia cardíaca (HR de 0.58; p < 0.001). El número total de internaciones también fue inferior entre los pacientes que recibieron eplerenona (750 en comparación con 961; reducción del 24%; p < 0.001). Lo mismo ocurrió al considerar la cantidad total de internaciones por motivos cardiovasculares (509 y 699, respectivamente, con una reducción del 29%; p < 0.001) y las internaciones por insuficiencia cardíaca (273 en comparación con 429; reducción del 38%; p < 0.001).
El NNT para evitar un evento principal fue de 19 por año de seguimiento, mientras que el NNT para postergar un fallecimiento fue de 51. El 13.8% de los enfermos tratados con eplerenona y el 16.2% de los sujetos asignados al placebo interrumpieron el protocolo en forma prematura por efectos adversos (p = 0.09).
Al mes de terapia, el cambio promedio en los niveles séricos de creatinina fue de 0.15 mg/dl en el grupo activo y de 0.07 mg/dl en el grupo que recibió placebo. Al finalizar el estudio, la creatinina había aumentado 0.09 mg/dl en el grupo activo y 0.04 mg/dl en el grupo con placebo. También luego de un mes de tratamiento, la modificación promedio en los niveles del potasio fue de 0.16 mmol/l en el grupo asignado a la eplerenona y de 0.04 mmol/l en el grupo asignado al placebo (p = 0.001). Al final del estudio, el potasio se había elevado en 0.16 y 0.05 mmol/l, respectivamente (p < 0.001 para ambas comparaciones).
El 11.8% de los pacientes que recibieron eplerenona presentó una concentración de potasio de más de 5.5 mmol/l, en comparación con el 7.2% de los enfermos del grupo que recibió placebo (p < 0.001). En igual orden, el 2.5% y el 1.9% tuvieron niveles de potasio en plasma de más de 6 mmol/l (p = 0.29). El 38.8% de los enfermos tratados con eplerenona y el 48.4% de los asignados al placebo presentaron niveles de potasio por debajo de 4 mmol/l (p < 0.001) y, en igual orden, el 7.5% y el 11% tuvieron una concentración de potasio de menos de 3.5 mmol/l (p = 0.002). La presión arterial sistólica se redujo más en el grupo asignado a la eplerenona. No se registraron otras diferencias clínicamente significativas entre los grupos.
Discusión
En el presente trabajo, se analizó el efecto del agregado de eplerenona al tratamiento recomendado para la ICS en enfermos con sintomatología leve. El índice del parámetro principal de evaluación –la variable combinada de mortalidad por causa cardiovascular o internación por insuficiencia cardíaca– fue del 18.3% en el grupo activo y del 25.9% en el grupo asignado al placebo. El beneficio de la eplerenona se comprobó en todos los subgrupos de análisis. El tratamiento con eplerenona también se asoció con una reducción del índice de mortalidad de cualquier etiología y de internación por cualquier motivo. Aunque los mecanismos responsables todavía no se comprenden por completo, la activación de los receptores de los mineralocorticoides por la aldosterona o el cortisol tiene un papel importante en la fisiopatología de la insuficiencia cardíaca, añaden los autores. Más aun, la expresión cardíaca de dichos receptores es mayor en los enfermos con insuficiencia cardíaca. Además, a pesar del tratamiento con IECA, BRA y beta bloqueantes, los pacientes con insuficiencia cardíaca tienen un aumento de los niveles de aldosterona y de cortisol. Ninguno de los fármacos mencionados bloquea los receptores de los mineralocorticoides. En los modelos en animales, la activación de estos últimos se asocia con fibrosis y, en los pacientes con insuficiencia cardíaca y con infarto de miocardio, los antagonistas de los receptores de los mineralocorticoides disminuyen el recambio de la matriz extracelular, a juzgar por los niveles séricos de los biomarcadores del colágeno.
Como era de esperar, los pacientes tratados con eplerenona presentaron un aumento de la concentración del potasio, un fenómeno que obliga a realizar controles periódicos y a ajustar la dosis según los resultados. En la presente investigación, el riesgo de hiperpotasemia se minimizó mediante la exclusión de los enfermos con niveles de potasio en sangre de más de 5.0 mmol/l y con un IFGe de menos de 30 ml/minuto/1.73 m2. Por el contrario, el riesgo de hipopotasemia se redujo considerablemente entre los enfermos que recibieron eplerenona. Este es un efecto muy importante: diversos estudios mostraron que, en los pacientes con ICS, los niveles de potasio inferiores a los 4.0 mmol/l se asocian con un mayor riesgo de muerte de cualquier etiología.
A pesar de las limitaciones del trabajo, los hallazgos indican que, en comparación con el placebo, la eplerenona agregada a la terapia estándar de la ICS con síntomas leves se asocia con una reducción del riesgo de muerte de causa cardiovascular y del índice de internación por insuficiencia cardíaca. Las variables secundarias de análisis también disminuyeron considerablemente entre los pacientes asignados a la eplerenona, concluyen los expertos.
♦ Artículo redactado por SIIC –Sociedad Iberoamericana de Información Científica