Introducción y objetivos

Se estima que hasta el 2% de la población estadounidense padece fibromialgia, entidad cuya prevalencia aumenta con la edad y motiva la mayoría de las consultas reumatológicas luego de la osteoartritis. La fibromialgia es incapacitante y se caracteriza por la presencia de dolor musculoesquelético generalizado y sensibilidad en puntos corporales específicos. En general, el cuadro clínico incluye fatiga, trastornos del sueño, rigidez muscular, depresión y ansiedad, y se asocia con un nivel significativo de morbilidad.

Si bien se desconocen los mecanismos que participan en su aparición, se propuso un origen multifactorial. Dado que los pacientes con fibromialgia presentan una concentración triple de sustancia P en el líquido cefalorraquídeo en comparación con los sujetos sanos, algunos autores proponen la presencia de procesos sensoriales aberrantes en el sistema nervioso central (SNC). También se sugirió una alteración de la regulación serotoninérgica y noradrenérgica. La disminución del umbral del dolor asociada con la fibromialgia provoca alodinia, hiperalgesia y respuesta exagerada a los estímulos dolorosos. También pueden observarse trastornos del sueño que empeoran el cuadro clínico.

El tratamiento es básicamente sintomático e incluye estrategias farmacológicas y no farmacológicas. Entre las primeras se destacan los antidepresivos tricíclicos, los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, la ciclobenzaprina y los antiinflamatorios no esteroides (AINE). Lamentablemente, la mayoría de los tratamientos son útiles a corto plazo o su tolerabilidad es limitada. Asimismo, ninguna estrategia resulta eficaz para controlar todos los dominios sintomáticos. Por este motivo, es necesario contar con opciones alternativas. La gabapentina y la pregabalina son nuevas opciones para el tratamiento de los pacientes con fibromialgia.

La gabapentina es un análogo estructural del GABA con actividad anticonvulsiva que modula los canales del calcio y la liberación de aminoácidos excitatorios y neuropéptidos. Sería eficaz para disminuir la hiperalgesia, mejorar el sueño y tratar a los pacientes con neuralgia posherpética, neuropatía diabética y migraña, entre otras entidades. De acuerdo con los resultados de un estudio aleatorizado y controlado, es eficaz para el tratamiento de los pacientes con fibromialgia.

Al igual que la gabapentina, la pregabalina actúa sobre la subunidad alfa-2-delta de los canales del calcio y tiene una estructura similar a la del GABA. Su acción da lugar a la disminución de la liberación de neurotransmisores y de la excitabilidad postsináptica. No tiene interacciones farmacológicas significativas ni afecta la actividad de las enzimas hepáticas. La eficacia de la pregabalina se verificó en pacientes con neuralgia posherpética, neuropatía diabética y dolor neuropático. También se observó su utilidad como complemento del tratamiento de los pacientes con fibromialgia que reciben quetiapina. De hecho, la Food and Drug Administration (FDA) aprobó su empleo para el tratamiento de los pacientes con fibromialgia.

En el presente estudio se llevó a cabo una revisión sistemática y metanálisis de estudios aleatorizados y controlados sobre la seguridad y tolerabilidad de la gabapentina y la pregabalina en los pacientes con fibromialgia.

Métodos

Se realizó una búsqueda en las bases de datos MEDLINE, EMBASE, PubMed, PsychInfo, Web of Science, CINAHL y Cochrane Central Register of Controlled Trials. Los estudios seleccionados fueron aleatorizados, a doble ciego, controlados y de comparación de la eficacia de la gabapentina o la pregabalina frente al placebo en pacientes adultos con fibromialgia. Dos revisores evaluaron en forma independiente las características generales y la calidad de los estudios, la metodología aplicada y los resultados de las intervenciones terapéuticas.

Resultados

Se incluyeron 4 estudios a doble ciego y controlados con placebo. En uno de ellos se evaluó el tratamiento con gabapentina y en los 3 estudios restantes se evaluó el empleo de pregabalina. La revisión sistemática incluyó todos los estudios, en tanto que el metanálisis solo se llevó a cabo mediante la inclusión de los estudios sobre la pregabalina.

Revisión sistemática

El empleo de gabapentina determinó una mejoría significativa del resultado del Brief Pain Inventory-Short Form (BPI-SF) en comparación con la administración de placebo. Los índices de respuesta también fueron significativamente superiores en los pacientes tratados con gabapentina en comparación con los que recibieron placebo. Dicha superioridad se reflejó, además, en los parámetros secundarios de eficacia, que incluyeron la escala Patient Global Impression of Change (PGI-C), el Medical Outcome Study-Sleep Problems Index (MOS-SPI), el Fibromyalgia Impact Questionnaire (FIQ) y la escala Clinical Global Impression of Severity (CGI-S). La aplicación del Medical Outcome Study-Short Form-36 (MOS-SF-36) indicó la superioridad significativa de la gabapentina al considerar el dominio de vitalidad. No se observaron diferencias significativas entre ambos grupos respecto del umbral medio de respuesta ante el estímulo de los puntos sensibles y del resultado de la Montgomery Asberg Depression Rating Scale (MADRS). Si bien los resultados del estudio fueron alentadores, existen limitaciones que deben considerarse, como la exclusión de los pacientes refractarios al tratamiento y la inclusión de una cantidad limitada de participantes.

En el primero de los estudios sobre la pregabalina se evaluó el efecto del empleo de 150, 300 y 450 mg/día durante 8 semanas sobre el puntaje de la Numeric Rating Scale (NRS). Sólo el tratamiento con 450 mg fue significativamente superior en comparación con el placebo en la disminución del dolor y la respuesta al tratamiento. Dicha dosis también mejoró de forma considerable el resultado de las escalas Multidimensional Assessment of Fatigue (MAF), MOS-SPI, MOS-SF-36 y Short-Form-McGill Pain Questionnaire (SF-MPQ). En cambio, la pregabalina no fue significativamente diferente frente al placebo en cuanto al resultado de la Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS), el puntaje correspondiente a la intensidad de la fibromialgia del Manual Tender Point Survey (FMS/MTPS) y el resultado del SF-MPQ. En este estudio tampoco se incluyeron pacientes refractarios al tratamiento, entre otras limitaciones.

En los 2 estudios restantes sobre el empleo de pregabalina en pacientes con diagnóstico de fibromialgia se evaluó el tratamiento con 300, 450 y 600 mg/día durante 12 semanas. En ambos casos, el fármaco disminuyó significativamente el dolor. No obstante, en uno de los estudios, no resultó significativamente diferente frente al placebo en cuanto a la respuesta al tratamiento, mientras que en estudio restante, el resultado fue opuesto. En ambos estudios, la pregabalina mejoró significativamente el puntaje de la escala PGI-C y MOS-SPI, a excepción del puntaje del MOS correspondiente a la somnolencia, que no difirió entre ambos grupos. Asimismo, no fue superior al placebo al evaluar los resultados de las escalas HADS, SF-MPQ, MAF, Sheehan Disability Scale (SDS) y FBM-Health Assessment Questionnaire (F-HAQ). No obstante, en uno de los estudios, la administración de 450 mg mejoró de manera significativa el resultado de la escala MAF y de algunos dominios del SF-MPQ.
 
Dado que la fibromialgia es una entidad crónica, la seguridad y la tolerabilidad del tratamiento son cuestiones fundamentales. La gabapentina resultó bien tolerada, sin diferencias en comparación con el placebo en cuanto al abandono del tratamiento debido a la aparición de efectos adversos o a la incidencia de efectos adversos graves. En general, los efectos adversos fueron leves o moderados. Entre los cuadros más frecuentes en los pacientes que recibieron gabapentina se incluyeron los mareos y la sedación. El perfil de seguridad de la pregabalina generalmente no difirió frente al de la gabapentina. El fármaco provocó efectos adversos leves a moderados, y los cuadros más frecuentes y asociados con la mayoría de las discontinuaciones fueron los mareos y la somnolencia. Ambos efectos se relacionaron con la dosis, aparecieron al comienzo del tratamiento y disminuyeron durante su transcurso.

Metanálisis

Se llevó a cabo un metanálisis de los 3 estudios de comparación entre el empleo de pregabalina o placebo para el tratamiento de los pacientes con fibromialgia. Se incluyeron 1 890 pacientes, de los cuales 378, 505, 502 y 505 recibieron 600 mg, 450 mg o 300 mg/día de pregabalina o placebo, respectivamente. La probabilidad de respuesta al tratamiento fue significativamente superior en los pacientes tratados con 600, 450 o 300 mg/día de pregabalina en comparación con los que recibieron placebo. El tratamiento con pregabalina se asoció con una probabilidad inferior significativa de abandono debido a falta de eficacia en comparación con el tratamiento con placebo. No obstante, el fármaco también provocó más discontinuaciones por la aparición de eventos adversos en comparación con el placebo, los cuales incluyeron mareos, somnolencia, xerostomía, aumento ponderal y edemas periféricos. El empleo de 600 o 450 y 600 o 300 mg/día de pregabalina no difirió significativamente en términos de eficacia. En cambio, el tratamiento con 450 mg se asoció con una frecuencia mayor de respuesta en comparación con la dosis de 300 mg/día. Esto podría deberse a que en uno de los estudios se excluyeron los pacientes con resistencia al tratamiento con gabapentina y, en consecuencia, se evaluó una muestra más sensible a la administración de pregabalina. De todos modos, la cantidad de estudios fue escasa como para obtener conclusiones definitivas.

Discusión

De acuerdo con los resultados obtenidos, el tratamiento con gabapentina o pregabalina determinó una mejoría significativa del cuadro clínico en los pacientes con fibromialgia. La tolerabilidad del tratamiento con gabapentina fue casi siempre buena, aunque las limitaciones del estudio incluido, principalmente la exclusión de los pacientes refractarios al tratamiento, no permiten obtener conclusiones definitivas. La administración de pregabalina generó efectos adversos como mareos, somnolencia, xerostomía y aumento ponderal. Se sugiere que el empleo de 450 mg/día puede ser superior en comparación con la dosis de 300 mg/día en cuanto a la respuesta al tratamiento. En cambio, no se hallaron diferencias significativas entre la administración de 600 y 300 o entre 600 y 450 mg/día de pregabalina.

Los resultados obtenidos permiten indicar que la pregabalina y la gabapentina son útiles para el tratamiento de los pacientes con fibromialgia que presentan dolor, trastornos del sueño y otros síntomas. Cabe destacar su utilidad para mejorar las alteraciones del sueño asociadas con la fibromialgia. De hecho, algunos autores consideran que la afectación del sueño es un síntoma principal de esta enfermedad, que contribuye con los dolores y la fatiga. Un hallazgo de importancia es la ausencia de disminución del umbral medio de dolor en los puntos sensibles asociado con el tratamiento con pregabalina. Ninguno de los fármacos disminuyó el nivel de ansiedad y depresión, aunque este hallazgo podría deberse a que dichos niveles eran bajos al inicio de los estudios. Esto indica que la disminución del dolor asociada con el tratamiento no resulta, en gran medida, de la acción de los fármacos sobre el estado de ánimo o la ansiedad. Se recomienda evaluar la presencia de ansiedad o depresión antes de iniciar el tratamiento de los pacientes con fibromialgia.

La incidencia de somnolencia y mareos asociados con el tratamiento puede disminuirse mediante la aplicación de un período de titulación adecuado. Esto es importante, dado que dichos efectos adversos fueron los más frecuentes y los más relacionados con la discontinuación del tratamiento. Son necesarios estudios adicionales que permitan conocer el esquema de dosis más adecuado. Puesto que la fibromialgia es una entidad crónica, la duración de la eficacia del tratamiento es un tema sustancial. Según los resultados de un estudio de 6 meses de duración, la pregabalina tiene un efecto duradero sobre el dolor, el sueño y el puntaje de la escala PGIC. Esto no se observó en un estudio sobre el tratamiento con amitriptilina y ciclobenzaprina. Finalmente, en estudios realizados en pacientes con dolor neuropático se informó que la pregabalina es más costoefectiva que la gabapentina.

La interpretación de los resultados se ve obstaculizada por la presencia de limitaciones. Por ejemplo, el análisis conjunto de la información podría haber subestimado el espectro de eficacia y el índice de abandonos del tratamiento vinculado con los eventos adversos. También debe tenerse en cuenta que la cantidad de estudios incluidos fue muy escasa y que en algunos casos hubo un sesgo de selección. No fue posible realizar una comparación directa de los fármacos. Si bien ambos comparten el mismo mecanismo de acción, los resultados indican diferencias farmacocinéticas y farmacodinámicas que se traducen en diferencias de seguridad y tolerabilidad. Son necesarios estudios que permitan obtener conclusiones definitivas sobre la costoeficacia de la pregabalina en comparación con la gabapentina. También se requiere contar con información sobre el tratamiento multidisciplinario de los pacientes con fibromialgia que reciben gabapentina o pregabalina, ya que se desconoce el efecto de la aplicación combinada de estrategias farmacológicas y no farmacológicas.

Conclusión

El tratamiento con mayor probabilidad de eficacia en pacientes con fibromialgia consistiría en la administración de 450 mg/día de pregabalina. No obstante, dicha estrategia no está exenta de efectos adversos, y la información es insuficiente para sacar conclusiones definitivas, concluyen los autores.

♦ Artículo redactado por SIIC –Sociedad Iberoamericana de Información Científica