Introducción
En las etapas tempranas de la enfermedad de Parkinson (EP), la levodopa junto con otros fármacos dopaminérgicos (FD) logran controlar los síntomas de manera apropiada. Sin embargo, luego de varios años de tratamiento aparecen fluctuaciones motoras (FM). Estas fluctuaciones se presentan como consecuencia de cambios en la respuesta a los FD y se manifiestan mediante episodios en los que reaparecen los síntomas de la enfermedad. En este contexto, se distinguen períodos en los que la función motora es normal (períodos “on”) y períodos “off”. También pueden aparecer movimientos hipercinéticos involuntarios (discinesias). Sobre la base de la literatura científica, se estima que luego de 4 a 6 años de tratamiento con levodopa, las FM se presentan en el 40% al 50 % de los pacientes. No obstante, con los FD de efecto prolongado su prevalencia es menor.
Existen distintos tipos de FM que difieren en sus características y en su relación temporal con la dosis. El tipo de FM que se manifiesta en forma temprana es el deterioro de fin de dosis, en la que los síntomas de la EP reaparecen antes de recibir la dosis siguiente del fármaco. Con este tipo de fluctuación, el paciente se vuelve más dependiente de la medicación y requiere un aumento en la frecuencia de la dosis con intervalos más cortos (cada 2 o 3 horas). Además de estos períodos “off” predecibles al finalizar la dosis, algunos sujetos experimentan episodios impredecibles. Estos últimos aparecen de manera repentina y pueden provocar acinesia grave o congelamiento de la marcha. En otros casos los pacientes notan un retraso en la aparición del efecto farmacológico (retraso del episodio “on”) o este directamente no ocurre (fracaso de la dosis). Este tipo de FM se produce por la disminución de la absorción intestinal de levodopa, debido a que compite a este nivel con los aminoácidos de la dieta. Otras veces dicha disminución se debe al enlentecimiento del vaciamiento gástrico debido a la disautonomía asociada con la EP.
Otro tipo de FM son las discinesias, que son movimientos involuntarios hipercinéticos de tipo coreiforme o distónico. Las discinesias se relacionan con la medicación y suelen aparecer cuando los fármacos dopaminérgicos alcanzan los niveles máximos, aunque a veces abarcan todo el período “on”.
Los factores de riesgo de las FM son: la EP de larga evolución o de mayor gravedad, el uso de dosis altas de levodopa, el tratamiento de larga duración, el inicio de la enfermedad a edades tempranas.
Entre los mecanismos fisiopatológicos que explican las FM se describen factores farmacocinéticas periféricos y farmacodinámicos centrales. Entre los primeros figuran la vida media corta de la levodopa (90 min) y los problemas relacionados con su absorción. Los mecanismos farmacodinámicos aparecen a medida que disminuye el número de neuronas en la sustancia nigra y la capacidad para sintetizar y almacenar la dopamina a partir de la levodopa. Esto hace que los receptores de dopamina del cuerpo estriado sean más sensibles a las fluctuaciones plasmáticas y cerebrales de levodopa y dopamina. De esta manera, se modifica la respuesta a este fármaco y se producen alteraciones moleculares y bioquímicas en las neuronas espinosas medias del estriado que afectan los estímulos eferentes y la función motora. Uno de los mayores obstáculos en el tratamiento de la EP es que los cambios que tienen lugar en los ganglios basales son permanentes. Es por este motivo que sería más importante la prevención de las FM en lugar del tratamiento luego de su aparición.
A pesar de que existen determinadas estrategias terapéuticas para retrasar la aparición de las FM, estas tendrán lugar en una proporción importante de pacientes y agravarán aún más los estadios avanzados de la EP. El enfoque terapéutico de las FM abarca al tratamiento médico, quirúrgico y las terapias emergentes.
Tratamiento de las FM
Medidas generales y modificaciones en la dosificación
En los pacientes que presentan FM se deben evitar las comidas copiosas y abundantes en grasas, debido a que enlentecen el vaciamiento gástrico y pueden interferir con la absorción de la medicación. Asimismo, los aminoácidos neutros pueden competir con la levodopa por su absorción a nivel intestinal. Por este motivo, se recomienda tomar este fármaco 30 o 60 min antes de las comidas, o 60 a 120 min después. Esta estrategia podría impedir el retraso de los períodos “on” y el fracaso de la dosis. También es importante que algunos pacientes limiten la ingesta de proteínas a una sola comida, por ejemplo la cena.
Los objetivos principales de la farmacoterapia de las FM es disminuir la duración de los períodos “off” e incrementar los períodos libres de discinesias. Algunas estrategias que se pueden adoptar para alcanzarlos son: la manipulación de la dosificación, el cambio de la fórmula y la dosis de levodopa, el agregado de fármacos de acción prolongada para lograr la estimulación dopaminérgica continua y el uso de agentes discinéticos. Una de las maneras en que se puede manipular la dosificación es mediante el aumento de la frecuencia de las dosis. Por ejemplo, en los pacientes con deterioro de fin de dosis, la medicación se debe administrar cada 4 horas y, en los casos más avanzados, se puede pasar a un esquema cada 3 horas. El incremento de la frecuencia no significa el aumento de la dosis diaria, debido a que esto podría asociarse con la aparición de discinesias. Las complicaciones motoras mejoran cuando la dosis diaria se distribuye en mayor cantidad de dosis pequeñas.
Tratamiento médico
La levodopa sigue siendo el tratamiento de elección en la EP, a pesar de la aparición de FM a largo plazo. En los pacientes con deterioro de fin de dosis sin discinesias, el aumento en la frecuencia de dosificación de levodopa suele ser efectivo. Para la acinesia nocturna o los episodios “off” que se presentan en horas tempranas de la mañana, puede resultar útil la administración de carbidopa/levodopa de liberación controlada por las noches, antes de acostarse.
Para tratar las discinesias se podría reducir la dosis diaria de levodopa, pero esta medida no es bien tolerada debido a que incrementa la duración de los períodos “off”. La carbidopa/levodopa de liberación controlada puede agravar las discinesias y, en el caso que éstas se presenten, se recomienda pasar a la fórmula de liberación inmediata para mejorar esta sintomatología. La disminución de la dosis diaria de esta levodopa junto con el aumento de la frecuencia de las dosis también puede ser útil.
En algunas ocasiones se utiliza la forma líquida de carbidopa/levodopa de absorción rápida debido a que se puede lograr la estimulación dopaminérgica continua con el fin de tratar las FM. Esta forma de presentación aumenta los períodos “on”, reduce los períodos “off” y no promueve la aparición de discinesias. La mayor desventaja es que la duración de la acción es muy breve y requiere que el intervalo entre dosis sea de 30 o 90 min. La forma líquida no se comercializa y se puede preparar mediante la dilución de 10 tabletas de carbidopa/levodopa (25/100 mg) y 1 gr de ácido ascórbico en 1 litro de agua, con lo que se obtiene una concentración de 1 mg/ml. La dosis se calcula dividiendo la dosis total por el número de horas en las que el paciente permanece despierto (con un intervalo entre dosis de 1 hora).
Con la fórmula de liberación inmediata la dosis oscila entre los 300 y 1 500 mg/día; el intervalo entre dosis para los pacientes se encuentra entre las 2 y las 4 horas. Con la fórmula de liberación controlada, la dosis es de 300 y 2 000 mg/día, con intervalos entre dosis que van desde las 3 a las 4 horas. Esta fórmula equivale al 75% de la dosis correspondiente de carbidopa/levodopa de liberación inmediata.
Los inhibidores no selectivos de la monoaminooxidasa pueden interactuar con la levodopa y provocar crisis hipertensivas. Asimismo, los bloqueantes de los receptores dopaminérgicos (antipsicóticos, metoclopramida o algunos antieméticos) pueden afectar el efecto de esta última, mientras que las sales de hierro o la isoniazida pueden reducirlo.
Habitualmente, los agonistas dopaminérgicos se emplean como terapia adyuvante de la levodopa en la EP avanzada, y los que más se utilizan actualmente son ropinirol y pramipexol.
La apomorfina es un agonista dopaminérgico que se administra por vía subcutánea para tratar los períodos “off” impredecibles y prolongados y la acinesia matinal grave. Con este fármaco, el comienzo de acción es rápido y se prolonga por 90 min aproximadamente. Representa una terapia de rescate de gran utilidad en las FM graves, aunque también es un emético potente por lo que se aconseja el tratamiento previo con trimetobenzamida.
La adición de agonistas dopaminérgicos a la levodopa puede reducir el deterioro de fin de dosis y se recomiendan para tratar los síntomas diurnos, debido a que pueden afectar el sueño si se toman antes de dormir. Es por esto que para la acinesia nocturna se debe emplear la carbidopa/levodopa de liberación controlada.
Los agonistas dopaminérgicos también se pueden agregar a la levodopa para reducir su dosis.
La dosis inicial de ropinirol es de 0.25 mg 3 veces por día y se debe incrementar en forma lenta hasta alcanzar la efecto deseado. La dosis promedio es de 8 a 9 mg/día dividido en distintas tomas (dosis máxima de hasta 24 mg/día). Para el ropinirol de liberación prolongada la dosis inicial es de 2 mg por las mañanas. La dosis se puede titular hasta un máximo de 24 mg/día en una dosis única por las mañanas. Con el parmipexol la dosis inicial es de 0.125 mg 3 veces por día y también se debe aumentar en forma lenta. La dosis promedio efectiva es de 1.5 a 4.5 mg/día dividida en distintas dosis.
Los inhibidores de la catecol-O-metitransferasa como la entacapona y la tolcapona se pueden agregar al tratamiento con levodopa para reducir los períodos “off”, ya que inhiben el metabolismo de ésta. Debido a que se demostró la asociación entre tolcapona y la insuficiencia hepática, se deben controlar los niveles de enzimas hepáticas durante los 6 primeros meses de uso. La dosis de entacapona que se administra junto con cada dosis de carbidopa/levodopa es de 200 mg (hasta una dosis máxima de 1 600 mg/día). Con tolcapona la dosis inicial es de 100 mg 3 veces al día, que se puede incrementar a 200 mg 3 veces al día.
Los inhibidores de la monoaminooxidasa tipo B (IMAOB), como selegilina y rasagilina, pueden reducir la duración de los períodos “off” en sujetos con FM. La rasagilina es un IMAOB moderno, que es mejor tolerado que la selegilina debido a que no se metaboliza hacia los derivados de la anfetamina, como sucede con esta última. La rasagilina reduce aproximadamente en una hora los períodos “off”, la dosis inicial es de 0.5 mg por las mañanas y se puede incrementar hasta 1 mg/día. Estos fármacos están contraindicados en pacientes con feocromocitona y presentan una gran variedad de interacciones farmacológicas.
La amantadina es un fármaco que presenta efectos prodopaminérgicos y antiglutaminérgicos. Resulta de gran utilidad en la EP avanzada con discinesias, debido a que reduce en un 60% su intensidad. Sin embargo, este efecto es transitorio y puede disminuir luego de un año. Otro de los problemas es que no es bien tolerada por los pacientes con EP avanzada debido a los efectos adversos neuropsiquiátricos. Asimismo, la suspensión del tratamiento crónico puede ser causa de delirio.
Tratamiento quirúrgico
Ante el fracaso del tratamiento médico de las FM, se debe realizar una evaluación para la cirugía. Los pacientes que son buenos candidatos para la cirugía son aquellos con EP de más de 5 años de evolución, que experimentaron una mejoría igual o mayor del 30% con levodopa y no presentan demencia o trastornos de la marcha. Antes de la intervención se debe realizar un examen detallado que ponga énfasis en los trastornos del movimiento.
La estimulación cerebral profunda bilateral (ECPB) del núcleo subtalámico o del segmento interno del globo pálido es el tratamiento quirúrgico de elección en la EP. Esta intervención provee estimulación eléctrica de alta frecuencia en forma continua y aparenta ser un inhibidor funcional de estos núcleos. La terapia de mantenimiento de la ECPB requiere de sesiones regulares de programación y reemplazos del generador. La ECPB mejora la bradicinesia, la rigidez y el temblor, disminuye la duración de los períodos “off” y elimina las discinesias. Además, permite reducir la dosis de la medicación para la EP o su suspensión.
Terapias emergentes
El objetivo de las terapias emergentes es la prevención de las FM y la introducción de mejoras en los tratamientos disponibles. Las principales áreas de investigación son: nuevos métodos de administración de los fármacos conocidos, nuevos enfoques no dopaminérgicos y terapias celulares o génicas.
La infusión continua de levodopa y de agonistas dopaminérgicos se exploró en las últimas décadas con el fin de conseguir la estimulación dopaminérgica continua. La información proveniente de distintos ensayos clínicos abiertos sugiere que la infusión continua con lisurida o apomorfina (agonistas dopaminérgicos) o la infusión enteral de levodopa reducen las FM y la discinesia. Sin embargo, se necesitan obtener datos a partir de ensayos clínicos aleatorizado. Asimismo, estos sistemas de infusión no se encuentran disponibles en los Estados Unidos. La administración enteral de levodopa es bastante engorrosa y requiere la intervención quirúrgica para realizar la gastrostomía.
Los nuevos enfoques farmacológicos no dopaminérgicos incluyen a los antagonistas del glutamato (riluzol y talampanel), a los agonistas de los receptores 5-HT1a (sarizotan) y a algunos fármacos antiepilépticos como zonisamida o levetiracetam.
La terapia celular se establece sobre la base de la implantación de células provenientes de diferentes fuentes que se podrían integrar al sistema nigroestriatal y sintetizar dopamina, lo que compensaría la pérdida de neuronas dopaminérgicas de la EP. Las investigaciones de laboratorio recientes utilizan células progenitoras pluripotenciales. La mayor parte de la información surgió de la implantación de células progenitoras embrionarias en modelos animales de EP. Hasta el momento no se efectuaron ensayos clínicos en seres humanos.
La terapia génica permite la liberación de moléculas dentro del cerebro de los seres humanos. El ADN que codifica determinadas proteínas se introduce en las células del hospedero mediante vectores virales y esto hace que estas células sinteticen dichas proteínas. Este tipo de terapia aplicada en roedores y primates con EP revirtió la disfunción motora y empleó un vector viral para proveer las enzimas necesarias para sintetizar dopamina dentro del núcleo estriado.
Otra línea de investigación intentó mejorar la función dopaminérgica mediante la incorporación de factores tróficos en el núcleo estriado de monos, en los cuales también se emplearon vectores virales. Estos resultados junto con los de ensayos abiertos realizados en seres humanos abren el camino para la realización de ensayos clínicos a doble ciego, controlados con placebo.
♦ Artículo redactado por SIIC –Sociedad Iberoamericana de Información Científica