Las infecciones adquiridas en el hospital o infecciones intrahospitalarias (IIH) son un gran problema para la seguridad de los pacientes. Se calcula que en 2.002 hubo un total de 1,7 millones de IIH (4,5/admisiones) y casi 99.000 muertes relacionadas, haciendo de estas infecciones la sexta causa de muerte en Estados Unidos y Europa. Aproximadamente un tercio o más de las IIH pueden ser prevenidas. Las infecciones causadas por bacterias gram-negativas provocan cuadros de singular problemática. Estos organismos tienen una elevada capacidad de adaptación o adquisición de genes que codifican los mecanismos de resistencia a los antibióticos, en especial ante la presión selectiva de los antibióticos. Por otra parte, tienen muchísimos mecanismos de resistencia, ya sea  contra el mismo antibiótico o afectando a múltiples. Para agravar el problema de la resistencia a los fármacos antimicrobianos, existe la amenaza inmediata de una reducción en el descubrimiento y el desarrollo de antibióticos nuevos.

Los factores que han contribuido con esta declinación son varios; entre ellos, la dificultad para hallar nuevos compuestos, el elevado costo y el largo tiempo requerido para el desarrollo de los fármacos, la creciente complejidad del diseño y desarrollo de trabajos clínicos definitorios y la reducida longevidad de los fármacos debido a la emergencia de la resistencia. Como consecuencia, se ha creado una tormenta perfecta alrededor de estas infecciones: el  aumento de la resistencia a los antibióticos en ausencia del desarrollo de fármacos nuevos.

Tipos de infección

Las diferentes IIH se asocian más comúnmente con los aparatos médicos invasivos o los  procedimientos quirúrgicos. Las más letales son las infecciones del tracto respiratorio inferior y hepáticas mientras que las más comunes son las infecciones del tracto urinario. Los datos aportados recientemente por la U.S. National Healthcare Safety Network indican que las bacterias gram-negativas son responsables de más del 30% de las IIH y que estas bacterias predominan en los casos de neumonía asociada a la ventilación mecánica (NAVM) (47%) y las infecciones del tracto urinario (ITU) (45%). En las unidades de terapia intensiva (UTI) de Estados Unidos, las bacterias gram-negativas son las responsables del 70% de las infecciones. Estos datos son similares a los informados en otras partes del mundo. Existe una amplia gama de organismos gram-negativos responsables de las IIH, siendo las más comunes las de la familia Enterobacteriaceae.

Lamentablemente, en todo el mundo son cada vez más frecuentes los informes de infecciones por organismos resistentes a múltiples fármacos, como Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter Baumannii y Enterobacteriaceae productoras de ß lactamasa de espectro extendido (EBLEE) o productoras de carbapenemasa.

Neumonía

La neumonía intrahospitalaria (NIH) es la IIH que más comúnmente pone en peligro la vida y, en la mayoría de los casos, se asocia con la ventilación mecánica. La NAVM ocurre en aproximadamente el 10-20% de los pacientes ventilados mecánicamente por más de 48 horas y se asocia con un aumento significativo de los días de internación  hospitalaria, mortalidad y costos. Los organismos gram-negativos predominantes en la NIH son particularmente P. aeruginosa, A. baumannii y Enterobacteriaceae.

Entre 1.986 y 2.003, la especie Acinetobacter fue el único organismo gram-negativo que aumentó significativamente como causa de neumonía en las UTI de Estados Unidos. Lamentablemente, la resistencia de este organismo a los antibióticos, en particular a los carbapenems, ha generado un importante problema terapéutico. En una encuesta reciente, el 26,4% de 679 aislados de P. aeruginosa y 36,8% de 427 aislados de A. baumannii que causaron NAVM eran resistentes a los carbapenems  (imipenem o meropenem). Datos similares fueron hallados en otras partes del muerdo, en países como Grecia,  con tasas de resistencia a carbapenems de los aislados en las UTI superiores al 85%.

Un grave problema muestran los informes de infecciones causadas por organismos resistentes a todos los antibióticos disponibles en la actualidad, incluyendo a las polimixinas. Una entidad clínica más reciente que los médicos necesitan tener en cuenta es la neumonía asociada a la atención médica, es decir, los casos de neumonía adquirida en la comunidad por pacientes que en forma directa o indirecta tienen contacto con un servicio de atención médica o están en una sala de larga estancia y que luego son hospitalizados. Estos pacientes tienen mayor probabilidad de tener una enfermedad coexistente y recibir antibioticoterapia empírica inactiva; también están en mayor riesgo de muerte que los pacientes con neumonía adquirida en la comunidad.

Como consecuencia, los pacientes con factores de riesgo definidos que consultan en la sala de emergencias por un cuadro de neumonía deben ser tratados con antibióticos de amplio espectro—en particular aquellos con actividad contra P. aeruginosa, otros bacilos gram-negativos resistentes a múltiples fármacos y Staphylococcus aureus resistente.
 

Con la finalidad de minimizar el uso excesivo de los antibióticos de amplio espectro, son necesarias más investigaciones que permitan determinar el valor predictivo verdadero de cada factor de riesgo de resistencia bacteriana. Los factores de riesgo considerados más importantes son: la hospitalización, la exposición a antibióticos recientes y la residencia en instituciones de larga estancia.

Aparte de estar asociada a una mayor morbilidad y mortalidad, la sospecha de NIH en las UTI motiva el uso inapropiado de antibióticos, lo que contribuye a la resistencia bacteriana y al aumento de los efectos tóxicos y costos de la atención de la salud. Para optimizar el uso apropiado de los antibióticos, los médicos deben tener la precaución de manejar las recomendaciones vigentes para la NIH.
 

El diagnóstico de la NAVM continúa siendo un problema. Para determinar el tratamiento, además de los criterios clínicos, es muy importante la evaluación microbiológica. Ante la sospecha de NAVM y previo a la administración del antibiótico, se debe obtener una muestra del tracto respiratorio inferior mediante la aspiración endotraqueal, el lavado broncoalveolar o el cepillado protegido (dependiendo de los recursos disponibles), para su posterior estudio microscópico y en cultivo. Aunque cada método de obtención de las muestras posee sus limitaciones, lo más importante es obtener la muestra de una manera apropiada. Las revisiones recientes muestran que las técnicas alternativas parecen obtener resultados similares. Cuando los pacientes están gravemente enfermos se recomienda no postergar la iniciación del tratamiento antibiótico empírico, mientras se espera el diagnóstico.

Para ayudar al médico a determinar si el organismo hallado en el cultivo corresponde a una colonización o a una infección, se recomiendan los cultivos cuantitativos, ya sea midiendo las unidades formadoras de colonias (UFC)/mL. o, calificando el crecimiento bacteriano en leve, moderado y grave (método semicuantificado).

En el líquido del lavado broncoalveolar se considera que un valor de corte <104 UFC/mL. tiene mayor probabilidad de corresponder a una colonización. Sin embarro, esta información necesita ser interpretada sobre la base del estado clínico del paciente. El cultivo cuantitativo está sujeto a la posible variabilidad de las muestras y no hay evidencia de que estos cultivos, comparados con   los cultivos cualitativos, se asocien con una reducción de la mortalidad, la duración de la internación en la UTI, la duración de la ventilación mecánica o la necesidad de ajustar la terapia antibiótica.

Sin embargo, los cultivos cuantitativos ayudan más a diferenciar la colonización de la infección y, por lo tanto, tienen menos posibilidad de generar una indicación antibiótica innecesaria. Para mejorar más esta diferenciación en pacientes con NAVM, se están estudiando marcadores en combinación con factores clínicos y microbiológicos. Estos biomarcadores incluyen la procalcitonina, la proteína C reactiva y la activación de los receptores solubles expresados por las células mieloides. Una vez establecido el diagnóstico de neumonía, es necesario adaptar el tratamiento antibiótico empírico a la ecología microbiológica de la institución y al tiempo que el paciente estuvo en el hospital antes de desarrollar la neumonía.

Con una permanencia hospitalaria ≥5 días, comparado con una estancia más corta, el paciente tiene mayor riesgo de infección con patógenos más resistentes, por lo que es necesario administrar antibióticos de amplio espectro. Cada vez hay más evidencia que indica que cuanto más temprana y apropiada es la antibioticoterapia mejores son los resultados. Sin embargo, esta estrategia requiere ir acompañada por un reaseguro diagnóstico y terapéutico, usualmente dentro de las 48-72 horas. Posteriormente, y de acuerdo con los resultados de los cultivos respiratorios, en la mayoría de los casos se pueden reducir los antibióticos a un régimen más dirigido y aún discontinuarlos si se identificara una alternativa diagnóstica. Cuando no se dispone de cultivos respiratorios, el tratamiento estará destinado a los organismos causales de mayor prevalencia dentro de la institución, con un control muy cuidadoso del fracaso clínico, definido como la falta de mejoría en la relación de la presión parcial de oxígeno y la fracción de oxígeno inspirado, con persistencia de la fiebre luego de 3 días de tratamiento.

Cuando es necesario hacer un tratamiento antibiótico definitivo a los pacientes con NAVM no complicados y que han recibido un tratamiento inicial apropiado con antibióticos, se puede hacer un curso relativamente corto (8 días). En los pacientes infectados con organismos gram-negativos no fermentativos, como P. aeruginosa, con un curso corto de tratamiento la tasa de recaída es mayor, y por lo tanto la prescripción debe ser más prolongada (15 días). Finalmente, las medidas preventivas para la NAVM requieren una atención especial. La institución que adhiere a tales medidas experimentan una reducción importante de la tasa de NAVM.
 

Infecciones de la sangre

La infección de la sangre es muy riesgosa para la vida y es la que más comúnmente se asocia con la presencia de un catéter vascular central, pero también puede estar asociada a infecciones por gram-negativos en otras zonas del cuerpo como los pulmones, el tracto genitourinario o el abdomen. En Estados Unidos, aproximadamente el 30% de las infecciones sanguíneas hospitalarias en las UTI se debe a organismos gram-negativos, aunque esta proporción es menor cuando se analizan los datos de todo el hospital.

Si la puerta de entrada es adecuada, la mayoría de los organismos gram-negativos  pueden causar infección de la sangre, siendo los organismos más comunes la especie Klebsiella, Escherichia coli, la especie Enterobacter y P. aeruginosa. En este tipo de infecciones, la resistencia también es un problema emergente, en particular la resistencia a las cefalosporinas de espectro extendido y los carbapenems. Por ejemplo, de los aislados sanguíneos de Klebsiella pneumoniae de los hospitales de Estados Unidos, el 27,1% (de 483 aislados analizados) era resistente a las cefalosporinas de tercera generación y el 10,8% (de 452 aislados analizados) a los carbapenems. Las tasas de resistencia informadas por centros europeos fueron más elevadas.

El problema más reciente, de acuerdo con los estándares basados en la evidencia, es la infección por EBLEE. La ß lactamasa responsable de este fenotipo, también conocida como K. pneumoniae carbapenemasa, o  KPC, confiere menor sensibilidad a todas las cefalosporinas (incluyendo la cefeprima), monobactams (aztreonam) y carbapenems. En la actualidad, en los hospitales de 20 estados de Estados Unidos se han identificado Enterobacteriaceae productoras de carbapenemasa como también en otras partes del mundo, incluyendo Sudamérica, Israel y China y menos comúnmente Europa. La relación genética de las cepas responsables de los brotes dentro de cada país y entre países pone de relieve la importancia de hacer un control estricto de las infecciones para prevenir la continuación de la propagación. Estas ß lactamasas están codificadas por elementos genéticos móviles, mayormente plásmidos y transposones, lo cual explicaría su diseminación entre los gram-negativos. Por otra parte, suelen coexistir con otros genes de resistencia, incluyendo al más difundido de los productores de ß lactamasa de espectro extendido (el gen blaCTX-M-15), determinante de la resistencia a los aminoglucósidos, y los genes de la resistencia a las quinolonas mediada por plásmidos (qnrA and qnrB), generando la necesidad de nuevas opciones terapéuticas. Como se ha descrito para los organismos gram negativos no fermentativos, también se ha hallado resistencia de las cepas de K. pnumoniae  a todos los antibióticos disponibles en la actualidad, incluyendo las polimixinas, Igual que en la NIH, el retraso en la administración del antibiótico apropiado para las infecciones de la sangre se asocia con un exceso de mortalidad, aunque los datos reflejan predominantemente las infecciones por gram-positivos.

Los datos sobre el efecto clínico inicial del tratamiento de la infección sanguínea por gram-negativos son más heterogéneos. Para los pacientes internados en UTI, inmunosuprimidos, portadores de un catéter femoral, con infecciones por gram-negativos en otras zonas corporales (particularmente los pulmones, el tracto genitourinario o el abdomen) debe prescribirse el  tratamiento antibiótico empírico. En general, los pacientes con sospecha de infección sanguínea intrahospitalaria tienen riesgos para la salud relacionados con factores relacionados con la atención médica y deben ser tratados desde el comienzo con antibióticos de amplio espectro, a la espera de los resultados de los hemocultivos.

También están surgiendo pruebas sobre la eficacia de otras intervenciones como los catéteres impregnados con antiséptico, antibiótico o ambos, o los apósitos impregnados con clorhexidina. Sin embargo, todavía no ha quedado establecido su relación costo beneficio.

Infecciones del tracto urinario (ITU)

Los organismos predominantes en las ITU son los gram-negativos, casi todos relacionados con la introducción de catéteres. Se calcula que luego del segundo día de cateterización, el riesgo de bacteriuria aumenta 5-10% por día. En su mayoría, los casos de bacteriuria son asintomáticos y es más efectivo para su control el retiro de la sonda que la administración de antibióticos. En casos raros de complicaciones locales o sistémicas, en pacientes que deben ser sometidos a cirugía urológica o un implante protésico, debe iniciarse el tratamiento antibiótico aunque la bacteriuria sea asintomática. Esta conducta también debe ser considerada en pacientes inmunocomprometidos. Las infecciones hemáticas han sido bien definidas pero son complicaciones poco frecuentes en las ITU.

Datos recientes indican que en Estados Unidos la bacteria gram-negativa predominante es E. coli, seguida en orden de frecuencia por P. aeruginosa, especie Klebsiella, especie Enterobacter y A. baumannii. Las cepas uropatógenas de E. coli ITU a través de varios mecanismos, incluyendo la participación de adhesinas especializadas, fimbrias y biofilm y, el rechazo de las respuestas del huésped. La emergencia de resistencia a las quinolonas y cefalosporinas de espectro extendido continúa siendo un gran problema, dado que son antibióticos utilizados como tratamiento de primera línea. Las EBLEE más comúnmente adquiridas en el hospital son las de tipo SHV y TEM, pero la epidemiología de estas bacterias es variable y ha aparecido otro tipo que se ha difundido por todo el mundo, el CTX-M-15, más conocido como secuencia tipo 131. Lamentablemente, los plásmidos transportadores de esos genes de EBLEE suelen transportar determinantes de la resistencia a las fluoroquinilonas.

Para reducir la morbilidad de las ITU y evitar la diseminación de los  organismos gram-negativos resistentes es altamente recomendable el cumplimiento de las normas basadas en la evidencia. Hasta contar con más datos, los autores no recomiendan el uso de catéteres recubiertos de plata e impregnados en antibióticos.

Opciones terapéuticas

Los autores enfatizan la importancia de conocer la sensibilidad antimicrobiana local. Las polimixinas (colistina y polimixina B) son antibióticos más antiguos que recientemente se han vuelto a utilizar. Tienen especificidad por los lipopolisacáridos del exterior de la  membrana celular de las bacterias gram-negativas. Los organismos resistentes a las polimixinas son Serratia, Proteus, Stenotrophomonas maltophilia, Burkholderia Cepacia y flavobacterium. Las polilmixinas se habían dejado de utilizar por sus efectos neurotóxicos y el advenimiento de antibióticos más seguros. Sin embargo, se han vuelto a utilizar como una alternativa para los organismos resistentes a los carbapenems, en particular P. aeruginosa, A. baumannii y Enterobacteriae productoras de carbapenemasa.  Todavía no se ha establecido la dosis apropiada, ya que las polimixinas nunca estuvieron sujetas a un análisis riguroso del proceso de desarrollo farmacológico como se hace en la actualidad para el desarrollo de los nuevos antimicrobianos. Pero los estudios in vitro han mostrado que la actividad antimicrobiana de la colistina depende de la concentración pico en la sangre y que su eficacia podría potenciarse administrándola una sola vez por día. En un modelo animal se ha mostrado que con esta frecuencia de dosis se produciría la selección de mutantes resistentes a la colistina, el rebrote y el aumento de la toxicidad. Por lo tanto, se recomienda dividir la dosis en 2-4 tomas diarias.

Recientemente, se han aprobado agentes con actividad contra las bacterias gram-negativas, como la tigeciclina, un antibiótico parenteral del grupo de la glicilciclinas, y el doripenem, un carbapenem de uso parenteral con actividad similar a la del meropenem. La tigeciclina es un derivado de amplio espectro para el tratamiento de las infecciones cutáneas, los tejidos blandos e intraabdominales. En estudios in vitro se ha comprobado que la tigeciclina tiene actividad contra una serie de bacterias gram-negativas muy agresivas, incluyendo EBLEE y Enterobacteriáceas productoras de carbapenemasa, especies Acinetobacter y Stenotrophomonas Maltophilia. Tanto P. aeruginosa como las especies Proteus son intrínsecamente resistentes al fármaco. Sin embargo, el tratamiento clínico de las bacterias multirresistentes sigue siendo limitado. Las concentraciones urinarias de la tigeciclina son bajas, de manera que no es apta para el tratamiento de las ITU. Por otra parte, se ha demostrado que es inferior a imipenem–cilastatina para el tratamiento de la NAVM. Dado que después de la administración de la dosis estándar (una carga de 100 mg seguida de 50 mg. c/12 horas) su pasaje de la sangre a los tejidos es rápido, los niveles pico de tigeciclina sérica son bajos. Por lo tanto, su uso para las infecciones hemáticas por organismos con una concentración inhibitoria mínima de ≥1 µg/mL. también es limitado y requiere precaución.

Todavía sigue siendo un tema de debate el tratamiento combinada vs. monoterapia para las infecciones por gram-negativos. Los resultados de los primeros estudios y metaanálisis son difíciles de interpretar, pero hay evidencia más reciente que comenzando a clarificar el tema. Para el tratamiento empírico, la combinación de antibióticos aumenta la posibilidad de administrar el fármaco con actividad in vitro contra los organismos sospechosos. Este efecto es más pronunciado en las instituciones con mayor prevalencia de organismos multirresistentes. Sin embargo, la selección de antibióticos para ser combinados tiene que estar adaptada a los datos de sensibilidad locales, porque los beneficios pueden perderse en presencia de una elevada resistencia cruzada, como a las fluoroquinilonas y cefalosporinas de tercera generación.

Cuando la sensibilidad de los organismos es conocida, la monoterapia y el tratamiento combinado tienen resultados análogos, incluyendo los porcentajes de aparición de resistencia y de recurrencia de la infección. Las excepciones incluyen la monoterapia con aminoglucósidos para P. aeruginosa, que es inferior a cualquier otro régimen farmacológico, y, posiblemente, la monoterapia de los pacientes con fibrosis quística. Por lo tanto, para el tratamiento empírico de las infecciones intrahospitalarias por bacterias gram-negativas graves, los autores recomiendan la combinación antibiótica establecida por la institución y, una vez conocida la sensibilidad, pasar gradualmente a la monoterapia. Aunque los médicos siempre han preferido el tratamiento dual de las infecciones graves por Pseudomonas, los datos apoyan la monoterapia, siempre que se pueda elegir un ß lactam activo. Otras estrategias actuales para el tratamiento de la multirresistencia de las bacterias gram-negativas son la infusión prolongada (3-4 horas) o continua de β-lactams, y para el tratamiento de la NAVM, los antibióticos aerosolizados. Estas estrategias son particularmente útiles para las infecciones causadas por organismos multirresistentes. Por ejemplo, de acuerdo con los datos farmacocinéticos y farmacodinámicos en pacientes hospitalizados, la infusión prolongada de β-lactams como la cefepima, la piperacilina–tazobactam y los carbapenems mejora significativamente el objetivo de conseguir un rendimiento bactericida, en especial para los organismos con una elevada concentración inhibitoria mínima (8-16 µg/mL.). Por otra parte, en los modelos in vitro se ha podido evitar la emergencia de resistencia. Todavía hay pocos datos clínicos sobre la infusión prolongada de β-lactams. Algunos estudios retrospectivos muestran una mejoría de los resultados pero los resultados de los estudios prospectivos son menos constantes. Los antibióticos nebulizados como la tobramicina, la amikacina y el colistimetato de sodio intentan minimizar la toxicidad sistémica y mejorar la llegada del fármaco al sitio de la infección. Para los casos de neumonía grave o refractaria o causadas por organismos altamente resistentes a los fármacos, una opción terapéutica es la administración de antibióticos nebulizados junto con la administración de los antibióticos sistémicos. 

Se  han dado a conocer datos sobre toxicidad respiratoria, la que puede ser disminuida o evitada mediante la administración previa de broncodilatadores. Por otra parte, un informe reciente de la Food and Drug Administration alertó a los médicos sobre la importancia de indicar el colistimetato sódico aerosolizado inmediatamente después de la preparación, con el fin de evitar la toxicidad pulmonar de la forma activa de la colistina. Se requieren estudios prospectivos para determinar los beneficios clínicos y la seguridad de los antibióticos nebulizados y la infusión prolongada de β-lactams, en especial para las infecciones causadas por bacterias gram-negativas no fermentativas.

♦ Traducción y resumen objetivo: Dra. Marta Papponetti. Esp. Medicina Interna

→ Referencias Bibliográficas en formato PDF, haga clic aquí

Programa Nacional de Vigilancia de Infecciones Hospitalarias de Argentina (VIHDA) www.vihda.gov.ar


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