Introducción

Los recién nacidos prematuros tienen predisposición a la anemia por deficiencia de hierro debido a la pérdida de las reservas de este ión acumuladas en el tercer trimestre, el gran número de extracciones de sangre requeridas durante la internación y la tasa rápida de recanalización del crecimiento (catch up), que necesita igualmente una rápida expansión de la masa de glóbulos rojos, y la alimentación con leche humana sin suplemento de hierro. La Academia Estadounidense de Pediatría recomienda el suplemento temprano de hierro a razón de 2-3 mg/kg/día en los recién nacidos prematuros a los 2 meses de vida, aunque esta administración temprana también se asoció con deficiencia de este ión. Una alternativa es la administración gradual hasta 5 mg/kg/día desde las 2 semanas de vida, que demostró reducir la incidencia de la deficiencia de ese elemento en los niños de muy bajo peso al nacer, con menos de 1 300 g. La administración temprana de 2-4 mg/kg/día de hierro a las 2 semanas también fue avalada por otros investigadores. Una de las preocupaciones del complemento temprano con hierro a las 2 semanas es la producción de radicales libres que puede incrementar el estrés oxidativo, sobre todo en los recién nacidos prematuros que tienen capacidad limitada para asimilar el hierro libre y degradar los radicales libres.

El complejo de hierro polimaltosato (CHP) es estable, soluble en agua macromolecular, de hierro-hidróxido, que no libera hierro iónico en situaciones fisiológicas y, por ende, es adecuado para el tratamiento de los recién nacidos prematuros. El objetivo de este estudio fue analizar la eficacia y la seguridad del complemento temprano con CHP a las 2 semanas en recién nacidos prematuros mediante la comparación del nivel de hierro, la necesidad de transfusiones de sangre y la incidencia de morbilidades asociadas con la prematuridad con un grupo control que recibió terapia con hierro a las 4 semanas.

Materiales y métodos

El diseño del estudio clínico fue prospectivo, aleatorizado y biinstitucional de intergrupos. El ensayo se condujo en forma simultánea en 2 unidades de cuidados intensivos neonatales de Israel, entre junio de 2004 y septiembre de 2005. Fueron elegibles para participar todos los recién nacidos con edad gestacional ≤ 32 semanas, alimentados con leche materna, que alcanzaron una ingesta enteral de 100 ml/kg/día. Se excluyeron los niños alimentados con fórmula para prematuros enriquecida con 12.2 mg/l de hierro y aquellos con anomalías, enfermedad hemolítica, síndrome de transfusión gemelo-gemelo o enfermedad aguda que provocase la suspensión del complemento con hierro durante más de 4 días. Los recién nacidos prematuros fueron divididos al azar para recibir 5 mg/kg/día de CHP por vía enteral a las 2 o 4 semanas de vida. Además de la leche materna, el régimen alimentario comprendió proteínas y fórmulas calóricas enriquecidas con 3.5 mg/l de hierro, para lograr una ingesta proteica de 3.5 a 4 g/kg/día y una ingesta calórica de 121 a 145 kcal/día.

Entre las 2 a 4 semanas de vida, ambos grupos recibieron un suplemento por vía oral de 25 mg/día de vitamina E. Se siguieron normas en cuanto a la transfusión restringida de glóbulos rojos (TRGR) sin eritropoyetina y se registraron las pérdidas diarias por flebotomía (en la cama del paciente) en ambos grupos. Se determinaron los niveles de hierro, ferritina, receptor soluble de transferrina (RTfs), reticulocitos y hemoglobina (Hb) a las 2, 4 y 8 semanas. Se registró la incidencia de las morbilidades asociadas con la prematuridad, como retinopatía del prematuro (ROP), enterocolitis necrosante (ECN), sepsis confirmada por cultivos, leucomalacia periventricular (LPV) y displasia broncopulmonar (DBP), y la necesidad de TRGR.

En cuanto a la metodología estadística, las variables continuas se compararon con la prueba de la U de Mann-Whitney y las variables dicotómicas, con la prueba exacta de Fisher. Las mediciones se expresaron como media ± desviación estándar o mediana con rangos. Se consideraron significativos valores de p < 0.05 de 2 colas. El número necesario a tratar (definido como el número de recién nacidos necesario para evitar una TRGR) se calculó como 1 dividido la reducción del riesgo absoluto (la diferencia entre la tasa de eventos en el grupo control y el grupo de estudio).

Resultados

De los 217 niños elegibles para el estudio, 105 fueron divididos al azar para incorporarse al grupo control (complemento con hierro a las 4 semanas) o al grupo de estudio (complemento con hierro a las 2 semanas). Durante el período de estudio, fallecieron 4 niños, 16 recibieron el alta precozmente y 6 fueron derivados a otros hospitales no participantes del ensayo. Once de los 79 recién nacidos restantes recibieron TRGR (1 en el grupo de estudio y 10 en el grupo control) y no se incluyeron en el análisis del nivel de hierro y la incidencia de morbilidades. Sesenta y ocho recién nacidos (32 en el grupo de estudio y 36 en el grupo control) completaron todos los requisitos y formaron la población de estudio. Ambos grupos fueron concordantes en cuanto a edad gestacional, peso de nacimiento, sexo y número de TRGR antes de las 2 semanas de vida. Se observó una disminución gradual en el nivel de hierro en ambos grupos. Sin embargo, a las 4 semanas, el grupo de estudio (n = 32) tuvo un nivel significativamente más alto de Hb (p < 0.001) y más bajo de RTfs (p < 0.01) que el grupo control (n = 36); las concentraciones de hierro y ferritina tendieron a ser más altas aunque no alcanzaron significación estadística (p = 0.076 y p = 0.073, respectivamente). El recuento de reticulocitos no fue diferente entre los grupos. A las 8 semanas, se registraron niveles significativamente más elevados de hierro sérico (p < 0.05), Hb (p < 0.001), reticulocitos (p < 0.05) y ferritina (p < 0.05), y más bajos de RTfs (p < 0.05) en el grupo de estudio en comparación con el grupo control. Ambos grupos tuvieron una incidencia similar de ROP (1, 3% en cada grupo), ECN 2A, 2B (1, 3% en el grupo de estudio versus 2, 5% en el grupo control), ECN 3A, 3B (0 frente a 1, 3%, respectivamente), episodios de sepsis (7, 22% frente a 9, 25%, en igual orden), LPV (2, 6% frente a 1, 3%, respectivamente) y DBP (5, 16% frente a 8, 22%, en igual orden, p > 0.05 para todas las comparaciones). Si bien se excluyeron del análisis de determinación del nivel de hierro, 11 recién nacidos recibieron TRGR durante el período de estudio (1 de 33 en el grupo de estudio, 2.8% frente a 10 de 46 en el grupo control, 21.3%, p = 0.045). El número necesario de pacientes a tratar con CHP en forma temprana para evitar una TRGR fue de 5. Las pérdidas por flebotomías no fueron diferentes entre los grupos.

Discusión y conclusión

Los resultados del estudio demostraron que los recién nacidos que comenzaron a recibir hierro no iónico (5 mg/kg/día de CHP) a las 2 semanas de vida tuvieron mejor nivel de hierro y menor necesidad de TRGR que los que iniciaron el mismo tratamiento a las 4 semanas. El beneficio ya se observó 2 semanas después del comienzo de la terapia con hierro (a las 4 semanas) y fue más pronunciado a las 8 semanas. A pesar de la administración temprana de hierro, los niveles de éste y otros parámetros hematológicos a las 8 semanas fueron más bajos que los valores del cordón umbilical de los recién nacidos en término. Es posible que las razones se relacionen con un suplemento de hierro más bajo fuera del útero que in utero y con el gran número de extracciones de sangre requeridas durante la internación de los prematuros. El momento y las dosis de suplemento de hierro en recién nacidos pretérmino no se han determinado, pero la preocupación principal reside en la seguridad y la eficacia del tratamiento.

Se demostró que el suplemento enteral temprano de hierro (tan pronto como cuando se tolera la alimentación enteral > 100 ml/kg/día) en los niños con un peso de nacimiento < 1 301 g fue superior a la administración de hierro tardía a los 61 días. La utilización de dosis altas y tempranas de hierro con el tratamiento con eritropoyetina produjo una disminución de las TRGR, pero hay datos controvertidos en cuanto a la incidencia de ROP con la terapia con eritropoyetina en los prematuros. La administración de eritropoyetina en recién nacidos de pretérmino no se recomienda. El uso de CHP como complemento de hierro a las 2 y a las 4 semanas no aumentó la incidencia de morbilidades asociadas con la prematuridad. El tratamiento de 5 niños con hierro evitó una TRGR. Se demostró que la absorción de hierro trivalente se produjo sin oxidación y producción de radicales libres tóxicos altamente reactivos, lo cual avala el complemento con hierro trivalente como el CHP en los recién nacidos prematuros. En estos pacientes, los radicales libres del hierro no ligado pueden estar involucrados en la aparición de morbilidades asociadas con la prematuridad. A diferencia del sulfato ferroso, el CHP no cambia los niveles de malondialdehído (un marcador de peroxidación lipídica y daño oxidativo tisular) en los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal. Esta ventaja es importante en los prematuros que tienen menor capacidad total de unión al hierro y un sistema antioxidante menos maduro. La concentración de RTfs refleja el nivel funcional de hierro, la actividad de la eritropoyetina y sus niveles no fueron afectados por enfermedades inflamatorias y fueron superiores a los niveles de ferritina sérica en los recién nacidos pretérmino que tienen mayor probabilidad de presentar infecciones, enfermedad pulmonar crónica o ECN. Los valores de RTfs en este estudio resultaron ser parámetros confiables y más precoces de mejoría del nivel de hierro.

En conclusión, la administración temprana de CHP no iónico a razón de 5 mg/kg/día a las 2 semanas en recién nacidos prematuros alimentados con leche materna fue más eficaz que el comienzo del tratamiento a las 4 semanas con respecto al nivel de hierro durante la internación y a la menor necesidad de TRGR. En cuanto a la seguridad, el tratamiento precoz no se asoció con incremento de las morbilidades asociadas con la prematuridad.