Introducción
La hepatitis crónica por virus C (HCC) es una causa importante de morbilidad y de mortalidad en todo el mundo. La mayor prevalencia de infección por el virus C de hepatitis (HCV) se detecta en Egipto: 12% en la población general y hasta un 40% en los sujetos de más de 40 años, especialmente en las áreas rurales. El HCV es un virus ARN que pertenece a la familia Flaviviridae; hasta el momento se conocen 6 genotipos y más de 50 subtipos. Por lo general, el genotipo varía entre un 30% y un 35% entre los diferentes tipos genéticos; las diferencias en el genotipo se relacionan con la respuesta al tratamiento antiviral. Actualmente, el tratamiento de la HCC consiste en la administración de interferón (IFN) más ribavirina durante 24 a 48 semanas. Sin embargo, la respuesta virológica sostenida sólo se logra en el 42% al 52% de los enfermos que no han sido tratados con anterioridad; el resto de los pacientes no responde o recidiva cuando la terapia se interrumpe. Todavía no se conocen con precisión los mecanismos que participan en el fracaso terapéutico del IFN; sin embargo, es muy probable que intervengan factores virales y del hospedero.
Uno de los principales problemas desde el punto de vista terapéutico es la rapidez con la que el virus presenta mutaciones relacionadas con resistencia; es por ello que la creación de nuevas estrategias -destinadas a modificar los factores del hospedero que permiten la replicación del virus- es muy interesante. Estos abordajes se asociarían con una menor posibilidad de aparición de resistencia.
El HCV tiene una particularidad que lo distingue de otros virus: el ciclo viral completo se asocia con el metabolismo del colesterol en las células del hospedero. Por ende, las drogas que modifican el metabolismo del colesterol podrían ser útiles para el tratamiento de la infección. Otros blancos posibles incluyen las proteínas del hospedero necesarias para la infección y los receptores nucleares.
Inhibición de la entrada del virus a las células
Anticuerpos anti-receptor
El HCV circula en la sangre en forma libre o en complejos con las inmunoglobulinas o las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), de densidad intermedia o de baja densidad (LDL). El ARN viral siempre se encuentra en al menos una de estas 3 fracciones. La entrada del virus a la célula es el primer paso obligado para que éste cumpla su ciclo de replicación; el bloqueo de este paso representa una opción atractiva de tratamiento.
La unión del virus a las células y su pasaje al interior de éstas depende del pH y de la vía de endocitosis en la que participa la clatrina. El CD81 y el receptor de depuración clase B tipo 1 serían componentes esenciales para que el virus ingrese a las células del hospedero. El receptor de las LDL también estaría involucrado en este proceso. El diseño de moléculas pequeñas que se unan a las proteínas que permiten la entrada del virus a la célula representa una de las posibilidades para bloquear el primer paso de la replicación viral. Ciertas moléculas que se unen a la porción extracelular del CD81 podrían evitar la unión del HCV E2.
-Receptor de depuración BI (scavenger receptor [SR-BI])
Es una lipoproteína muy abundante en el hígado y en las glándulas adrenales; participa en la captación selectiva de los ésteres de colesteril de las lipoproteínas de alta densidad (HDL). Las partículas virales forman complejos con las lipoproteínas; los estudios experimentales recientes revelaron una asociación con las VLDL que tienen apolipoproteína B (apoB) y apoE.
El mismo SR-B1 participa en el reconocimiento de diferentes glucoproteínas del HCV E2 a pesar de la importante variabilidad en la secuencia de aminoácidos, especialmente en la región HVR1, involucrada en la interacción con el SR-B1.
El HCV utilizaría este receptor para ingresar a la célula y para llevar adelante su actividad fisiológica; la transferencia de lípidos de las HDL facilita la entrada de diversos virus a las células, entre ellos, el virus de la influenza, el virus de la inmunodeficiencia humana y el HCV. Recientemente se descubrió que el SR-B1 también sería importante para el reconocimiento de antígenos virales y en el proceso de presentación de los estos en combinación con las moléculas de histocompatibilidad clase I. Por ende, la interacción entre el SR-B1 y los antígenos virales representa un blanco terapéutico interesante.
Las HDL aumentan la capacidad de infección y protegen al virus de los anticuerpos neutralizantes; más aún, las HDL pueden reducir el efecto neutralizante de los anticuerpos anti-HCV. Los anticuerpos contra el SR-B1 o contra el CD81 podrían interferir con la infección y ser opciones útiles de tratamiento. Se ha visto que los anticuerpos contra las apoB ejercen una actividad antiviral; recientemente se constató que el BLT-4 y otros inhibidores de la transferencia de lípidos mediada por el SR-B1 no sólo inhiben la entrada del virus a la célula, sino también restauran la capacidad de los anticuerpos neutralizantes, al menos en algunos ensayos experimentales.
-CD81
Un estudio reciente reveló que el CD81 es un receptor crítico para la infección por el HCV in vitro. La administración de anticuerpos monoclonales anti-CD81 evita la infección de las células hepáticas en ratones; sin embargo, una vez que ocurre la infección, no se observan diferencias en la viremia entre los animales del grupo control y los tratados con el anti-CD81. Los resultados sugieren que los anticuerpos contra este antígeno podrían ser particularmente útiles en ciertas circunstancias, por ejemplo para evitar la infección en los enfermos que son sometidos a trasplante hepático.
Modos de transmisión viral
Existen dos formas esenciales de transmisión viral: extracelular y entre las células. La primera de ellas comienza cuando el virus es liberado de una célula infectada e ingresa en el compartimiento extracelular. El virión puede unirse a los receptores de superficie que se expresan en las células no infectadas, ingresar en ellas y repetir el ciclo de infección. En este proceso, el virus puede enfrentarse con anticuerpos u otros componentes del sistema inmunitario que limitan la infección. En el segundo modo de transmisión, el virus pasa de una célula a la otra y “evita” la interferencia inmunitaria y la unión a los receptores. Este tipo de transmisión es posible con diversos virus, entre ellos, VIH, virus linfotrófico T humano tipo 1, virus de la estomatitis vesicular y HCV -al menos in vitro. Si se confirma este modo de transmisión in vivo, las moléculas dirigidas contra los receptores celulares no serían una terapia antiviral eficaz.
Metabolismo del hospedero como blanco terapéutico
La infección por el HCV induce trastornos importantes en el metabolismo de los lípidos, de la glucosa y de la vitamina D. Diversos virus -virus de la influenza, VIH y virus de hepatitis- tienen la capacidad de incrementar notablemente el metabolismo celular. Muchos procesos metabólicos son esenciales para la supervivencia de las células y de allí que no representen blancos terapéuticos viables.
Inhibidores de la síntesis de lípidos en las células del hospedero
Mediante la aplicación de nuevas técnicas fluxómicas se comprobó que el virus toma el control del metabolismo de las células; por ejemplo, induce un aumento en la síntesis de ácidos grasos. Al interferir el metabolismo de los lípidos se podría bloquear la replicación del virus ya que la biosíntesis de los ácidos grasos no es esencial en los seres humanos adultos; en cambio, es un proceso crítico para la formación de la cubierta del HCV, para su reproducción y para la diseminación. El uso de agentes para la obesidad podría ser, entonces, de cierta utilidad. Los resultados de estudios experimentales sugieren que las estatinas inhibirían la replicación del HCV al inducir la reducción de ciertos lípidos. Con excepción de la pravastatina, las restantes estatinas se asocian con efectos antivirales; la potencia es mayor para la fluvastatina e inferior para la atorvastatina y la simvastatina.
Un trabajo reciente reveló que la fluvastatina inhibe la replicación del ARN del HCV en los pacientes con HCC; además, el fármaco en dosis bajas es bien tolerado por estos enfermos. La información en conjunto sugiere que la combinación de la fluvastatina con el IFN pegilado y la ribavirina podría representar un esquema adecuado de terapia. Sin embargo, se requieren estudios prospectivos para establecer conclusiones firmes.
Otras drogas que se utilizan para el tratamiento de la hipercolesterolemia porque bloquean el ensamblaje y la secreción de las VLDL podrían ser eficaces para tratar la infección por HCV, ya que inhibirían la liberación de las partículas virales de las células infectadas. Los fármacos dirigidos contra la apoB y los inhibidores de la proteína de transferencia de los triglicéridos microsomales (MTP) bloquean la secreción de las VLDL y se asocian con una reducción plasmática de los triglicéridos de las VLDL y del colesterol asociado con las LDL. Sin embargo, el tratamiento prolongado con los inhibidores de la MTP se vincula con la acumulación tóxica de grasa en el hígado. En cambio, el tratamiento breve -durante varias semanas- induce una disminución de la concentración plasmática de las VLDL con muy pocos efectos adversos que desaparecen cuando se interrumpe la terapia. Los estudios futuros deberán determinar si el tratamiento a corto plazo con los inhibidores de la MTP es útil en la infección por HCV.
Inhibidores de la ciclofilina B
La ciclofilina B es otra proteína humana involucrada en la replicación del HCV. El inhibidor de la ciclofilina B Debio-025 suprime fuertemente la replicación in vivo del HCV genotipo 1.
Resistencia a la insulina
La resistencia a la insulina es un trastorno importante en la HCC porque se relaciona con la aparición de esteatosis, con la progresión de la fibrosis y con la falta de respuesta al tratamiento convencional. Diversos estudios demostraron que la obesidad, un factor potencialmente modificable, se asocia con un bajo índice de respuesta virológica sostenida. El mayor índice de masa corporal se acompaña de reducción de la sensibilidad a la insulina y con la evolución de la infección por HCV. Por lo tanto, la mejoría de la resistencia a la insulina podría contribuir a mejorar la evolución de la infección. La resistencia a la insulina, señalan los autores, inhibe directamente o en forma indirecta la acción antiviral del IFN-alfa-beta y torna al virus resistente al tratamiento. Los estudios experimentales revelaron una interferencia directa del HCV con los mecanismos de señalización de la insulina; también podría participar un efecto indirecto mediante el aumento de los niveles de ciertas citoquinas proinflamatorias, entre ellas, del factor de necrosis tumoral alfa. La interferencia con la insulina depende del genotipo viral, aunque todos los genotipos inducen un estado de resistencia a la hormona. Algunos factores involucrados en los trastornos metabólicos inducidos por el virus también participan en la regulación de la señalización dependiente del IFN-alfa. Por ende, la regulación de dichos factores podría revertir el estado de resistencia a la insulina y la actividad antiviral del IFN-alfa. Por estos motivos, en los pacientes con HCC, y especialmente en aquellos que no responden al tratamiento, se intenta restaurar la sensibilidad a la insulina. Sin embargo, las estrategias en este sentido todavía no se han establecido con precisión; tampoco se sabe si el tratamiento antiviral debería iniciarse en simultáneo con algún agente que aumente la sensibilidad a la insulina o si este último sólo debe indicarse con valores específicos en el modelo de la homeostasis. Un estudio reciente reveló que el tratamiento antiviral en combinación con metformina es seguro y se asocia con un aumento del índice de respuesta virológica sostenida del 10% en los enfermos con infección por el HCV genotipo 1 y con resistencia a la insulina.
Receptores nucleares
Receptor activado por el inductor de la proliferación de peroxisomas (PPAR)
Los PPAR son factores nucleares que participan en el metabolismo de la glucosa; además, inducen un estado de sensibilidad a la insulina mediante su acción antiinflamatoria. Por lo tanto, el tratamiento con agonistas de los PPAR se asocia con una mejoría de la sensibilidad a la insulina por mecanismos directos e indirectos, en el hígado y en los tejidos extrahepáticos.
En una investigación reciente, el agregado de pioglitazona (un agonista del PPAR-gamma) en dosis de 30 mg/día al tratamiento convencional se asoció con un incremento importante de la respuesta virológica; sin embargo, hacia el final de la terapia, el índice de respuesta virológica sostenida no aumentó. La información en conjunto sugiere que los agonistas de los PPAR podrían representar una nueva estrategia de tratamiento para los pacientes con HCC.
Receptor X de farnesoide y receptor de estrógenos
Los receptores de los ácidos biliares participan en la replicación del virus. Más aún, los ácidos biliares afectan los efectos antivirales del IFN en las células. Estas observaciones avalan el estudio de agentes que alteran el metabolismo de los ácidos biliares en el contexto de la replicación viral.
El receptor de estrógenos pertenece a la familia de los receptores nucleares esteroides. Existen dos subtipos del receptor de estrógenos, alfa y beta, cada uno codificado por un gen diferente. El tamoxifeno y otros agentes antiestrógenos suprimen la replicación del genoma y podrían representar nuevas opciones de terapia.
Otras modalidades de tratamiento
Nitazoxanida
La nitazoxanida es un agente antiparasitario, útil para el tratamiento de las infecciones por protozoarios. Además, se ha visto que esta droga inhibe la replicación viral por mecanismos que no tienen que ver con la acción antiparasitaria y antibacteriana. El fármaco induce selectivamente la fosforilación de la proteína quinasa dependiente del ARN; en consecuencia hay un incremento de la eIF2 fosforilada, un agente antiviral intracelular natural. Sin embargo, el mecanismo sólo se pone en marcha cuando la célula alberga al HCV -la nitazoxanida no tiene efecto sobre las células no infectadas, un fenómeno que tal vez explique la baja toxicidad del medicamento. Otra ventaja del fármaco es que no induciría resistencia. Un estudio reciente en 96 pacientes con infección por el HCV genotipo 4 reveló que la combinación de nitazoxanida, IFN pegilado alfa-2a y ribavirina se asoció con una respuesta virológica rápida y sostenida, sin efectos adversos de importancia. La nitazoxanida, un fuerte inductor de la proteína quinasa, incrementa el índice de respuesta y permite acortar la duración del tratamiento.
Conclusión
La respuesta subóptima que se logra con las terapias actualmente disponibles motivó el estudio de nuevos agentes, algunos de ellos muy promisorios, para el tratamiento de los pacientes con HCC, concluyen los expertos.