Introducción

A pesar de que hoy en día se dispone de antimicrobianos muy eficaces, la neumonía adquirida en la comunidad (NAC) sigue siendo una enfermedad frecuente y grave. En los Estados Unidos representa la octava causa de muerte y es la principal causa de muerte por enfermedades infecciosas. Un porcentaje sustancial de los pacientes con NAC debe ser internado, hecho que conlleva  importantes consecuencias médicas y para los sistemas de salud.

El costo de la terapia en los sujetos internados es 15 a 20 veces más elevado que el asociado con la terapia ambulatoria, que representa el 80% de los tratamientos. Sin embargo, todavía no se conoce con precisión cuál es el tratamiento más apropiado para ser utilizado en forma ambulatoria.

Los gérmenes habitualmente involucrados en la NAC incluyen Streptococcus pneumoniae, microorganismos atípicos (Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae y especies de Legionella), Haemophilus influenzae y bacilos gramnegativos. El tratamiento por lo general es empírico.

Las fluoroquinolonas son antibióticos de amplio espectro  con niveles elevados de penetración en el parénquima pulmonar. Se asocian con índices bajos de resistencia y son muy eficaces frente a la mayoría de los patógenos que ocasionan NAC, inclusive frente a gérmenes atípicos. Por el contrario, señalan los autores, la resistencia a los macrólidos es cada vez más frecuente en todo el mundo; la incidencia de cepas de S. pneumoniae con resistencia a estos antibióticos oscila entre el 4% y el 100%. El Alexander Project, un estudio mundial de vigilancia epidemiológica, reveló que el índice global de resistencia de los neumococos a los macrólidos se elevó desde un valor que oscilaba entre 16.5% y  21.9% en 1996-1997 y 25.5% en 1998-2000. El estudio Prospective Resistant Organism Tracking and Epidemiology for the Ketolide Telithromycin  (PROTEKT) refirió una incidencia global de resistencia frente a los macrólidos en cepas de neumococo del 31%; los índices más altos se registraron en Corea del Sur, Hong Kong, Francia, Japón, Estados Unidos y España. Por otra parte, se ha informado que la levofloxacina es eficaz en los pacientes con NAC ocasionada por S. pneumoniae resistente a los macrólidos.

El tratamiento antibacteriano exitoso es esencial para garantizar la evolución favorable del enfermo y para reducir los costos en salud. El inicio rápido de la terapia antimicrobiana es un punto central en este sentido.

Una revisión Cochrane de 2004 que abarcó estudios aleatorizados que compararon diversos antibióticos en el tratamiento empírico de la NAC, concluyó afirmando que la información era insuficiente para establecer recomendaciones puntuales en relación con la terapia empírica inicial óptima. Sin embargo, diversas instituciones han elaborado sus propias recomendaciones al respecto; por ejemplo, la Infectious Diseases Society of America (IDSA) y la American Thoracic Society (ATS) recomiendan el uso de macrólidos en los pacientes con NAC no complicada y la utilización de una fluoroquinolona con buena concentración en el árbol bronquial y en el parénquima pulmonar o de un antibiótico beta lactámico en combinación con un macrólido en los enfermos ambulatorios de riesgo elevado. El objetivo del estudio actual fue comparar el índice de fracasos terapéuticos, el índice de internaciones por NAC, el índice de consultas en las salas de guardia (SG) y los costos para los sistemas de salud de los pacientes con NAC tratados con 500 o 750 mg de levofloxacina o con macrólidos (azitromicina, claritromicina o eritromicina) en el ámbito ambulatorio. Asimismo, se realizaron análisis post hoc para conocer estos indicadores de evolución en los subgrupos de pacientes de 50 años o más y de 65 años o mayores.

Materiales y métodos

El estudio tuvo un diseño retrospectivo con información obtenida de los registros de un importante plan de salud de Estados Unidos. Hacia 2005 (el último año del período de estudio), señalan los autores, la base de datos incluía los registros de alrededor de 14 millones de pacientes con cobertura médica y farmacológica, la mayoría de ellos de la región centro-occidental y sur del país. La información obtenida permitió un análisis de eficacia y de costos desde la perspectiva del sistema de salud que opera en la región mencionada.

La investigación abarcó pacientes con NAC según los criterios de la International Classification of Diseases, Ninth Revision, Clinical Modification (ICD-9-CM). Se consideró “fecha índice” al día de la primera consulta ambulatoria, mientras que el “fármaco índice” fue el primer antibiótico ingresado en el mencionado registro administrativo desde un día antes de la fecha índice y hasta 3 días después. Los enfermos fueron controlados durante 30 días.

La cohorte de análisis incluyó pacientes de 18 años o más con diagnóstico de NAC tratados con 500 mg o 750 mg de levofloxacina o bien con eritromicina, claritromicina o azitromicina. Los enfermos no habían recibido antibióticos en los 30 días anteriores, no presentaban compromiso inmunitario (por infección por el virus de la inmunodeficiencia humana, neutropenia, lupus eritematoso sistémico o cáncer, entre otras causas posibles) y no habían estado internados en los 10 días previos a la fecha índice farmacológica. Se realizaron dos análisis post hoc: uno en los enfermos de 50 años o mayores y otro en los pacientes de 65 años o mayores. La edad de 50 años o más, señalan los autores, se seleccionó porque en el Pneumonia Patient Outcomes Research Team (PORT) esta variable fue un factor independiente de pronóstico de mortalidad. El PORT Pneumonia Severity Index ha sido ampliamente validado y clasifica a los enfermos en 5 categorías de riesgo (I a V, desde riesgo bajo a riesgo alto) en relación con el riesgo de mortalidad a  30 días. Según este modelo de predicción, todos los pacientes de 50 años o más pertenecen a la clase II, aun en ausencia de otros factores de riesgo. El límite de 65 años o más se empleó porque es el que habitualmente se utiliza para definir a los sujetos de edad avanzada en los estudios epidemiológicos.

El parámetro primario de análisis fue el fracaso terapéutico, definido como la presencia de alguno de los siguientes criterios dentro de los 30 días de seguimiento: indicación de otro antibiótico o internación con un diagnóstico primario o secundario de NAC. Las variables secundarias de evaluación incluyeron las visitas a las SG por la NAC o la internación durante el período de seguimiento y los costos totales en salud (médicos y farmacológicos) relacionados con la NAC cubiertos por el plan de salud y por los enfermos durante el seguimiento. No se evaluaron los costos indirectos, por ejemplo, los asociados con la pérdida de la productividad.

Se tuvieron en cuenta las características demográficas (edad, sexo, región geográfica), las patologías respiratorias y cardiovasculares concomitantes preexistentes, la presencia de diabetes, el índice de comorbilidad (Charlson-Deyo comorbidity index [CCI]), los hallazgos radiográficos en el transcurso de los 5 días de la fecha índice y los indicadores de gravedad de la enfermedad. Todas las variables de estudio se analizaron en forma descriptiva; se realizaron modelos de regresión logística de múltiples variables para comparar los índices de fracaso terapéutico, de internaciones asociadas con la NAC y de consultas en las SG entre los dos grupos de tratamiento. Se aplicó un modelo lineal específico para el cálculo de los costos y se estimaron los índices de propensión en la muestra global.

Resultados

El 39.4% (n = 2 968) y el 60.6% (n = 4 558) de los pacientes con NAC fueron tratados con levofloxacina o con un macrólido, respectivamente. La edad promedio de los enfermos fue de 45.66 años; el 50.7% fue de sexo masculino. El 38.5% era de la región central oeste y el 36.1% de la región sur. Los pacientes tratados con levofloxacina fueron de más edad que los que recibieron macrólidos (48.67 años en comparación con 43.7 años, respectivamente; p < 0.01), presentaban un puntaje CCI más alto (0.40 y 0.25; p < 0.01) y tenían un mayor número de comorbilidades respiratorias (0.51 respecto de 0.40; p < 0.01) y cardiovasculares (0.12 en comparación con 0.06; p < 0.01). Los indicadores de gravedad también fueron mayores en este grupo (0.62 respecto de 0.45; p < 0.01). Asimismo, la diabetes fue más común entre los enfermos tratados con levofloxacina (10.8% en comparación con un 6.8% entre los asignados a macrólidos; p < 0.01); en estos pacientes se realizaron radiografías de tórax con más frecuencia en el transcurso de los 5 días siguientes a la fecha índice (88.9% respecto de 78.9%; p < 0.01).

El análisis en los sujetos de 50 años o más abarcó  2 967 casos: 1 446 pacientes recibieron levofloxacina y 1 521 fueron tratados con un macrólido. Al inicio, los pacientes de este subgrupo de edad tratados con levofloxacina presentaron enfermedad más grave, a juzgar por el puntaje CCI superior (0.58 respecto de 0.45; p < 0.01) y por el mayor número de enfermedades respiratorias (0.52 en comparación con 0.43; p < 0.01) y cardíacas (0.21 respecto de 0.15; p < 0.01). También tuvieron un número más alto de indicadores de gravedad (0.60 en comparación con 0.46; p < 0.01) y con mayor frecuencia fueron sometidos a radiografía de tórax en los 5 días siguientes a la fecha índice (89.2% y 81.7%, respectivamente; p < 0.01).

La cohorte de enfermos de 65 años o más abarcó 265 sujetos tratados con levofloxacina y 238 asignados a un macrólido. Las características basales de los individuos de ambos grupos fueron semejantes, con la excepción de que los pacientes que recibieron levofloxacina tenían un mayor número de indicadores de gravedad en comparación con los tratados con macrólidos (0.60 y 0.34, respectivamente; p < 0.01) y de que a una mayor proporción se le efectuó una radiografía de tórax en los 5 días siguientes a la fecha índice (89.1% en comparación con 79.8%; p < 0.01).

En el total de la población, los índices de fracaso terapéutico sin ajustes fueron del 21.1% en el grupo asignado a la levofloxacina y del 22.7% entre los tratados con macrólidos. Luego de los ajustes por aspectos demográficos y clínicos, la probabilidad de fracaso terapéutico fue significativamente inferior en los pacientes que recibieron levofloxacina (odds ratio [OR] en el modelo de variables múltiples de 0.84; p = 0.003). En el modelo con ajuste, los índices de fracaso terapéutico fueron del 20.3% y del 23.3% en los enfermos que recibieron levofloxacina y macrólidos, respectivamente.

Los pacientes tratados con levofloxacina tuvieron menor probabilidad de consultar a las SG por la NAC (OR de 0.68; p = 0.009). No se registraron diferencias significativas entre los dos grupos en términos de las internaciones asociadas con la NAC y de los costos totales en salud relacionados con dicha afección.

Los resultados en el análisis del índice de propensión fueron similares a los que se obtuvieron en el modelo de variables múltiples. En dicho modelo, los enfermos tratados con levofloxacina tuvieron significativamente menos probabilidad de tener fracaso terapéutico en comparación con los que recibieron un macrólido (OR de 0.81; p = 0.002) y de requerir asistencia en las SG por la NAC (OR de 0.67; p = 0.016). No se observaron diferencias entre los grupos en relación con las internaciones por la NAC (OR de 1.25) y con los costos sanitarios vinculados con la infección (cost ratio = 0.84).

Un total de 2 967 enfermos tenía 50 años o más; el 21.8% fue tratado con levofloxacina, mientras que el 25.4% recibió un macrólido. Después de considerar las diferencias en las características demográficas y basales, la probabilidad de fracaso terapéutico fue significativamente inferior en los sujetos que recibieron levofloxacina en comparación con los individuos tratados con macrólidos (OR de 0.79; p = 0.007). Los índices ajustados de fracaso terapéutico fueron del 21.5% y del 25.7%, respectivamente. Las visitas a las SG también fueron menos frecuentes en los enfermos que recibieron levofloxacina (OR de 0.61; p = 0.032). En cambio, no se constataron diferencias significativas entre los grupos en la necesidad de internación por la NAC o en los costos totales ocasionados por la NAC.

En la cohorte de 65 años o más, los índices sin ajuste de fracaso terapéutico fueron del 19.6% y del 26.9% en los enfermos tratados con levofloxacina y con macrólidos, respectivamente. En el modelo con ajuste según la edad y el sexo, los enfermos que recibieron levofloxacina presentaron una probabilidad significativamente inferior de tener fracaso terapéutico respecto de los pacientes tratados con macrólidos (OR de 0.65; p = 0.049). Los índices ajustados de fracaso terapéutico fueron del 19.6% y del 27%, respectivamente. No se registraron diferencias en la utilización de los recursos sanitarios ni en los costos.

Discusión

Los resultados de este análisis retrospectivo acerca de la evolución de pacientes con NAC asistidos en forma ambulatoria indican que los enfermos que recibieron inicialmente levofloxacina, a pesar de presentar enfermedad más grave, mostraron índices más bajos de fracaso terapéutico y de necesidad de consulta a las SG en comparación con los sujetos que recibieron macrólidos. Las diferencias se observaron en todos los grupos, pero fueron mayores en los pacientes de 65 años o más. Los costos globales asociados con el tratamiento con levofloxacina fueron semejantes a los ocasionados por la administración de los macrólidos.

Los resultados indican que los profesionales de los Estados Unidos prefieren la utilización de levofloxacina a la de  un macrólido en los pacientes con episodios más graves de NAC. La levofloxacina se indicó en el 48.7% de los enfermos de 50 años o más y en el 52.7% de los sujetos de 65 años o más, mientras que en la población global se indicó en el 39.4%. Este fenómeno coincide con las recomendaciones de la IDSA/ATS de 2007 que sugieren el uso de levofloxacina en los pacientes con un riesgo elevado de infección por S. pneumoniae resistente a los antibióticos beta lactámicos.

En el estudio actual, los pacientes que recibieron levofloxacina por lo general fueron de más edad, presentaron más comorbilidades y tuvieron un número más alto de indicadores de gravedad en comparación con los sujetos tratados con macrólidos. Los pacientes de edad avanzada, recuerdan los autores, representan una población particular por el mayor riesgo de presentar neumonía. Además, la NAC suele ser más grave en estos enfermos, porque en ellos es más común la presencia de diabetes, de cáncer y de enfermedades cardiovasculares que contribuyen en la morbilidad y en la mortalidad de las infecciones.

Coincidentemente con los resultados de investigaciones previas, el estudio actual revela que las personas de 65 años o más tienen los índices más altos de exposición a las fluoroquinolonas. Por su parte, la diferencia en el índice de fracaso terapéutico con la levofloxacina respecto de los macrólidos fue mayor en los sujetos de edad avanzada respecto de los individuos más jóvenes. En comparación con la administración de macrólidos, la levofloxacina se asoció con alrededor de un 16%, 21% y 35% menos de riesgo de fracaso terapéutico en la población global, en los sujetos de 50 años o más y en los individuos de 65 años o más, respectivamente. En otras palabras, los pacientes con NAC tratados en forma ambulatoria tendrían una mejor evolución clínica cuando reciben levofloxacina. En cambio, no se registraron diferencias en el índice de internación ni en los costos para los sistemas de salud en ninguno de los subgrupos por edad.

Conclusión

Los pacientes con NAC tratados con levofloxacina presentaron índices significativamente más bajos de fracaso terapéutico y de asistencia en las SG en comparación con los que recibieron macrólidos; las diferencias se observaron en todos los subgrupos considerados. Los costos para los sistemas de salud, en cambio, fueron semejantes en los dos grupos, concluyen los expertos.