El CDC, desde la temporada de gripe estacional 2007-2008 en USA, ha alertado sobre el incremento sostenido en la prevalencia del virus Influenza A subtipo H1N1 estacional resistente al oseltamivir, que llegó al 98% en la temporada 2008-2009. Este subtipo, en cambio, mantiene la sensibilidad al zanamivir y a los adamantanos (amantadina y rimantadina). Por el contrario, el subtipo H3N2 del virus Influenza A estacional continúa siendo sensible a los inhibidores de la neuraminidasa (oseltamivir y zanamivir), y resistente a los adamantanos. Este giro en la sensibilidad del subtipo H1N1 ha llevado a la publicación de guías interinas en diciembre de 2008, sugiriendo tratar con zanamivir monoterapia (para ambos H1N1 y H3N2) o combinación de oseltamivir (para H3N2) y adamantanos (para H1N1) [1].
La Infectious Diseases Society of America (IDSA) publicó en abril de 2009 las nuevas guías sobre diagnóstico, tratamiento, y quimioprofilaxis de la gripe estacional. En base a la sensibilidad antiviral presente en marzo de 2009 sugieren, con nivel de evidencia A-II, que la infección por el virus Influenza A/H1N1 estacional debería ser tratado con zanamivir o un adamantano (preferible rimantadina por menores eventos adversos); mientras que la infección por el virus Influenza A/H3N2 debería ser tratado con zanamivir u oseltamivir. Si la información del subtipo no está disponible, la infección por virus Influenza A estacional debería ser tratada con zanamivir o con una combinación de oseltamivir y un adamantano (preferible rimantadina) [2].
El 11 de junio del 2009, la Organización Mundial de la Salud (OMS) elevó el nivel de alerta mundial de pandemia a la fase 6 en respuesta a la continua propagación global del nuevo virus de la gripe A/H1N1swl. La designación de la fase 6 es un reflejo de la propagación del virus, no de la gravedad de la enfermedad causada por el virus [3].
El nuevo virus Influenza A/H1N1swl apareció en USA y México cuando los virus de la gripe estacional A y B estaban disminuyendo su circulación, por lo que hubo poca posibilidad de co-circulación de ambos virus. En cambio, en el hemisferio sur, el virus de la gripe A/H1N1swl apareció durante el inicio del invierno, época de la gripe estacional por virus Influenza A (H1N1 y H3N2), B y sincitial respiratorio (VSR), haciendo más difícil la definición del cuadro clínico y el tratamiento adecuado, ya que no se puede descartar la co-infección con los diferentes virus [4]. La Organización Panamericana de la Salud sugiere continuar con la vigilancia y detección de las diferentes etiologías virales de las infecciones respiratorias graves, sobre todo del VSR en población pediátrica, y no retrasar el esquema antiviral adecuado debido a la gravedad de estas afecciones [5].
En Argentina, a partir de mayo, se observó un importante incremento en la circulación del nuevo virus de la gripe A/H1N1swl y del virus Influenza A sin tipificar, llegando a representar el 93,8 % del total de virus respiratorios circulante en los mayores de 5 años. En cambio, en los menores de 5 años, esta proporción disminuyó al 22%, mientras que se elevó la proporción de VSR, representado un 70,6% (ver figuras 1 y 2) [6]. Estos datos muestran la co-circulación de los virus H1N1swl y estacional en Argentina.
Figura 1. Distribución de virus respiratorios por semana epidemiológica. Argentina, 2009
Con respecto al oseltamivir, la OMS en el 2006, debido a la pandemia por gripe aviar H5N1, dictaminó que no había clara evidencia de que dosis más altas fueran más efectivas que la dosis habitual (75 mg cada 12 horas). Sin embargo, y debido a la alta mortalidad de la infección y que no habría mayor impacto de eventos adversos, sugirió que los pacientes más críticos podrían beneficiarse de una duración más prolongada del tratamiento con oseltamivir (p. ej.: durante 7-10 días), o quizás con dosis más altas (p. ej.: 300 mg/día) [8]. Posteriormente, se consideró razonable una dosis de 300 mg/día de oseltamivir durante 10 días cuando la gripe A estacional cursara con neumonía grave y progresiva, debido a los altos niveles de replicación viral durante un tiempo más prolongado [9].
Figura 2. Distribución portentual de virus respiratorios por edad. Argentina, 2009
Rello y col. han elaborado un protocolo de manejo de la insuficiencia respiratoria aguda grave por el nuevo virus de la gripe A/H1N1swl. En los pacientes con neumonía grave que requieren ventilación mecánica sugieren dosis de 300 mg/día de oseltamivir durante 14 días; luego tomar muestras respiratorias cada 7 días para determinación de PCR a tiempo real hasta que resulten negativas, momento en el que sugieren suspender el tratamiento antiviral. Si tras suspender el tratamiento aparece deterioro clínico, recomiendan considerar la toma de una nueva muestra y el reinicio el tratamiento antiviral. Consideran esta conducta terapéutica debido a los casos informados de empeoramiento del cuadro clínico tras la suspensión del tratamiento, lo que apoya un curso más prolongado (14 días), y la posibilidad de reactivaciones [10].
En contraste con el virus Influenza A/H1N1 estacional, hasta julio de 2009 solo se han informado a la OMS 3 casos de virus A/H1N1swl resistentes al oseltamivir, uno en Dinamarca, otro en Japón y el último en Hong Kong [11]. Los virus se hallaron en tres pacientes que no presentaban un cuadro grave de la enfermedad y que se han recuperado. Los estudios llevados a cabo no han detectado el virus resistente en los contactos cercanos de esas tres personas. Aunque resistentes al oseltamivir, los virus siguen siendo sensibles al zanamivir. Hasta el momento, estos casos de farmacorresistencia parecen ser sólo esporádicos, y no hay indicios de una propagación de la resistencia a los antivíricos, por lo que se mantienen sin cambios las orientaciones de la OMS sobre el tratamiento clínico de la nueva gripe por virus A/H1N1swl.
Tratamiento
Es indiscutible que un tratamiento empírico rápido y adecuado de cualquier cuadro infeccioso define la evolución del paciente [7]. Los pacientes con neumonía grave por virus de la gripe se consideran con diagnóstico de neumonía grave adquirida en la Comunidad (NAC) de origen bacteriano y viral y deben ser tratados con antibióticos y antivirales. Los que requieren internación en Cuidados Intensivos (UCI) son aquellos con evolución grave de su NAC hacia la insuficiencia respiratoria grave y empeoramiento del estado metabólico y hemodinámico, que requieren un monitoreo estricto de los signos vitales y respiratorios, y con alta probabilidad de requerir ventilación mecánica (VM). Muchos de estos pacientes ingresan a UCI ya con VM, y otros son intubados y colocados en VM a su ingreso a la unidad.
Tratamiento Antibiótico Empírico
• Neumococo: ampicilina/sulbactam + macrólido o Levofloxacina, o el esquema habitual de cada institución.
• S. aureus adquirido en la comunidad: no hay definiciones sobre este punto. Algunos autores sugieren cubrirlo en el empírico inicial debido al riesgo de infección por S aureus sobre agregada a la infección vírica [12].
Tratamiento Antiviral
• Se suma al tratamiento antibiótico empírico.
• Se debe iniciar lo más rápidamente posible, y no retrasar su administración si se retrasa la toma del frotis nasofaríngeo. Se ha demostrado que es más efectivo si se administra dentro de las 48 horas del inicio de los síntomas, cuando la carga viral es máxima.
• De acuerdo a la evidencia descrita anteriormente, el uso combinado de inhibidores de la neuraminidasa y adamantanos y las distintas pautas de dosis y duración de oseltamivir, dependerán del comportamiento viral local y de la estrategia de tratamiento adoptada por cada institución.
• Si de acuerdo al resultado de la rt-PCR se descarta influenza A estacional, no habría indicación para el uso de la amantadina.
1. Pacientes que no requieren ventilación mecánica
• Oseltamivir 75 mg c/12 horas + amantadina 100 mg c/12 hs por al menos 5 días.
• Si es posible, repetir la rt-PCR al 5º día de tratamiento: si sigue siendo positiva, se debería prolongar por al menos 5 días más y repetir nuevamente la rt-PCR; si ésta es negativa se puede suspender el tratamiento.
• Si no es posible repetir la rt-PCR, se debería considerar prolongar el tratamiento más allá de los 5 días si la evolución clínica es desfavorable.
2- Pacientes que requieren ventilación mecánica
• Oseltamivir 150 mg c/12 horas + amantadina 100 mg c/12 horas por al menos 10 días .
• Se podría seguir igual conducta que en el punto 1 para decidir la duración del tratamiento.
3- Embarazadas, obesos (IMC >30) e inmunocomprometidos
Se consideran población de alto riesgo, que pueden seguir una evolución tórpida y más grave.
• Sin ventilación mecánica: oseltamivir 75 mg c/12 horas + amantadina 100 mg c/12 horas por al menos 10 días
• En ventilación mecánica: oseltamivir 150 mg C/12 horas + amantadina 100 mg c/12 hs por al menos 10 días
En las embarazadas se aconseja la maduración fetal y la extracción del feto lo más pronto posible.
Se podría seguir igual conducta que en el punto 1 (PCR seriados) para decidir la duración del tratamiento.
4- Indicaciones del zanamivir
Se puede indicar en cualquiera de las situaciones 1 y 2, o como alternativa del oseltamivir. Dosis: 10 mg inhalado c/12 horas. Se podría considerar cambiar tratamiento a zanamivir en pacientes con mala evolución con oseltamivir o si la rt-PCR persiste positiva al 5º día.
5- Dosis en Disfunción Renal
a- Oseltamivir:
Aclaramiento de creatinina > 30 ml/min: no cambios
Aclaramiento de creatinina 10-30 ml/min: 50% de la dosis diaria
Aclaramiento de creatinina< 10 ml/min y hemodiálisis: no hay datos claros, dosis posible de 35 mg/día pos diálisis
b- Amantadina:
Aclaramiento de creatinina > 50 ml/min: no cambios
Aclaramiento de creatinina 30-50 ml/min: 100 mg/día
Aclaramiento de creatinina 15 ml-30 ml/min: 100 mg cada 48 horas
Aclaramiento de creatinina < 15 ml/min y hemodiálisis: 200 mg/semana
Conclusión
Comenzar con un tratamiento empírico rápido y adecuado en cualquier cuadro infeccioso tiene un impacto positivo sobre la evolución en los pacientes críticos. Por lo tanto, sería aconsejable cubrir todas las posibilidades etiológicas del cuadro respiratorio grave tanto bacteriana como viral. Luego, cada profesional, al obtener los resultados de las muestras, decidirá de acuerdo al cuadro clínico del paciente y a su juicio médico con qué y cómo continua el tratamiento, basándose en la epidemiología local y en la evidencia disponible.
♦ Resumen: Rosa Reina y Carina Balasini.
Bibliografía
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