Introducción

Los accidentes cerebrovasculares (ACV) tienen una incidencia de más de 700 000 casos anuales en Estados Unidos, por lo que constituyen un problema para la salud pública. La prevención de la depresión posterior a este evento sería beneficiosa, ya que luego de un ACV los pacientes presentan un aumento del riesgo de dicho trastorno psiquiátrico. En un estudio en el que participaron 2 178 enfermos que habían sufrido un ACV, el 22% presentó depresión mayor y 17% depresión menor; debido a que luego de 2 años, al 14% de quienes no habían presentado depresión se le diagnosticó un trastorno depresivo mayor y al 23% una depresión menor, se estimó que el 37% de los pacientes presentaron un trastorno depresivo posterior al ACV. En varios ensayos previos se evaluaron intervenciones preventivas para la depresión posterior a ACV, pero ninguno obtuvo resultados satisfactorios; en uno de ellos, aleatorizado y controlado con placebo, en el que participaron 100 individuos menores de 71 años internados por ACV isquémico, se comparó la acción de la mianserina (60 mg/día) frente a placebo durante 1 año. Según la definición del Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-III), no se observaron diferencias con respecto a la prevalencia de trastorno depresivo mayor. Otro estudio aleatorizado y a doble ciego, comparó a 70 pacientes tratados con 50 mg/día de sertralina (dosis promedio = 63 mg/día) frente a 67 individuos asignados a placebo; luego de 12 meses, el 8.2% de los enfermos que recibieron el antidepresivo y el 22.8% recibieron placebo, mostraron un puntaje mayor a 18 según la Escala de Depresión de Hamilton (HAM-D17) de 17 elementos. Una investigación reciente, a doble ciego, de 24 semanas de duración, incluyó a 111 pacientes que fueron aleatorizados a recibir 50 mg/día de sertralina (n = 55) o placebo (n = 56) a las 2 semanas de haber sufrido un ACV; no se observó una diferencia significativa entre los grupos con respecto a la prevalencia de sujetos con puntaje > 8, según la Hospital Depression and Anxiety Scale; en 8 de 48 enfermos (16.7%) que recibieron sertralina y en 11 de 51 (21.6%) asignados a placebo se diagnosticó depresión (p = 0.59). Por otro lado, un metanálisis reciente mostró la efectividad de los antidepresivos luego de un ACV, en 10 estudios de 4 a 52 semanas de duración; sin embargo, en algunos se evaluó la recuperación de pacientes que no presentaron depresión.

Los autores llevaron a cabo un análisis que evaluó la eficacia del escitalopram o la terapia de resolución de problemas (TRP) para prevenir la depresión posterior a un ACV. El estudio tuvo un alto poder estadístico, ya que participaron muchos pacientes, se realizó en varios centros y se comparó la intervención farmacológica frente a la psicológica. Propusieron como hipótesis que, tanto el fármaco como la TRP, serían efectivos para la prevención de un trastorno depresivo posterior a un ACV.

Métodos

En total, se incluyeron 200 pacientes mayores de 50 años y menores de 90 años, con diagnóstico clínico de ACV hemorrágico o isquémico en corteza, tronco encefálico o cerebelo certificado por imágenes. Se excluyó a quienes presentaran un trastorno depresivo mayor o un trastorno depresivo menor o un puntaje mayor a 11 en la HAM-D de 17 elementos. Tampoco participaron los individuos incapaces de completar la primera parte de la prueba de Token, los que mostraran un deterioro en la capacidad de toma de decisiones mediante pruebas neuropsicológicas, los pacientes cuyo ACV fuera consecuencia de un aneurisma intracraneal, de malformaciones arteriovenosas, de  tumor intracraneal o de proceso neuroplástico o quienes presentaron el ACV durante infarto agudo de miocardio, disección aórtica o cirugía de revascularización. Otros criterios generales de exclusión fueron la presencia de insuficiencia cardiaca o respiratoria graves, de insuficiencia hepática o renal, de trastornos musculoesqueléticos graves, cáncer y trastornos neurodegenerativos. La decisión de excluir a aquellos cuyo ACV fue consecuencia de aneurisma intracraneal, malformación arteriovenosa o enfermedad neuroplástica, se debió a las diferencias demográficas que presentaban esos pacientes y a los factores de riesgo y la fisiopatología de esas entidades. No se permitió la participación de individuos con un síndrome coronario agudo o trastorno degenerativo, ya que en éstos, el mecanismo para la aparición de depresión sería diferente. Por último, se excluyó a los sujetos con abuso de alcohol o de sustancias en los 12 meses previos al estudio o con criterios de depresión según el DSM-IV al momento del ACV. 
   
Al iniciar el ensayo los participantes se sometieron a un examen físico y neurológico completo y los hallazgos se registraron con la  National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS). Se tuvieron en cuenta el peso y los signos vitales al inicio, a las 12 semanas y a los 6, 9 y 12 meses de seguimiento. Además, al inicio se le realizó a cada participante un electrocardiograma y un análisis de parámetros clínicos como hemoglobina, hematocrito, recuento de glóbulos blancos, sodio sérico, potasio, cloro, calcio, aspartato aminotransferasa, alanina aminotransferasa, fosfatasa alcalina, proteínas totales, glucosa, creatinina, urea nitrogenada, análisis de orina y neuroimágenes.

Los pacientes fueron asignados a recibir escitalopram (10 mg/día en menores de 65 años y 5 mg/día en > 65 años), placebo o TRP. La elección del escitalopram se debió a la mayor eficacia, rapidez de acción y tolerancia a 12 meses frente al citalopram. La TRP incluyó 6 sesiones durante las primeras 12 semanas (semanas 1, 2, 3, 4, 6 y 10) y 6 sesiones de refuerzo en las semanas 4, 5, 6, 8, 10 y 12; esta técnica se aplicó a pacientes con depresión o sin ella y para su realización, los participantes debían seleccionar un problema y describir 7 pasos para resolverlo. Cinco individuos fueron asignados a recibir TRP porque no aceptaron medicación (2 de ellos abandonaron antes de comenzar el tratamiento); en consecuencia, no fueron incluidos en los análisis de sujetos aleatorizados. Se realizaron evaluaciones a los 3, 6, 9 y 12 meses.

Los participantes fueron evaluados según el DSM-IV, a partir de la Entrevista Clínica Estructurada al inicio y a los 3, 6, 9 y 12 meses. El escitalopram y el placebo se asignaron aleatoriamente y tanto los sujetos que recibieron TRP como quienes los examinaban, tenían conocimiento del tratamiento que recibían. El diagnóstico de depresión se basó en los criterios de depresión mayor o menor según el DSM-IV y en la presencia de un puntaje mayor a 12 en la HAM-D de 17 elementos, la cual fue suministrada en cada entrevista junto con la Escala de Ansiedad de Hamilton (HAM-A). Se utilizó la clasificación de Hollingshead y Redlich para determinar el nivel socioeconómico de los participantes. Las variables secundarias incluyeron el análisis de actividades cotidianas según la Functional Independence Measure  (FIM), a partir del funcionamiento interpersonal, familiar y laboral. A su vez, se utilizó el Social Functioning Exam (SFE), que es una escala de 28 elementos que valora la satisfacción de los individuos por su rendimiento social. La evaluación neuropsicológica incluyó la Line Bisection and Token Test al inicio, para descartar una negligencia hemiespacial y evaluar el deterioro en la capacidad para seguir instrucciones orales. Además, se efectuó la Repeatable Battery for the Assessment of Neuropsychological Status (RBANS) para comprobar la memoria tanto inmediata como tardía, el lenguaje, la capacidad visuoespacial/constructiva, la atención y las pruebas de función ejecutiva.  

Para identificar efectos adversos se utilizó una lista de control por parte de los pacientes, sus familiares o los médicos.

Los autores diseñaron el estudio luego de estimar que el 35% de los individuos asignados a placebo y el 10% de los tratados con escitalopram, presentaría un trastorno depresivo al año del ACV. Se calculó que si un grupo de 40 personas completara el estudio y se utilizara un α = 0.05, se obtendría un poder estadístico de 0.80 para detectar diferencias significativas.

Se analizó la información categórica con la prueba de Fisher y con regresión logarítmica. Para estimar el tiempo hasta la aparición de depresión, se creó un modelo de regresión de riesgo proporcional de Cox, con el tiempo hasta la depresión como variable dependiente y el grupo de tratamiento, el sitio y las características de los pacientes (edad, sexo, antecedentes de trastornos afectivos, puntajes según la FIM, el SFE y la RBANS, lesión hemisférica y deterioro físico) como variables independientes.

Se calcularon todas las interacciones de 2 vías entre las covariables y el grupo tratado con el fármaco en estudio, en todos los pacientes que completaron el ensayo y en aquellos que abandonaron luego de la aleatorización. Para investigar el efecto sobre las variables secundarias, se utilizó un modelo lineal mixto en el cual éstas fueron la variable dependiente y el grupo de tratamiento, el tiempo y el sitio fueron las variables independientes. Para este modelo se tuvieron en cuenta los factores que podrían modificar los resultados, como el cambio en el puntaje de la HAM-D de 17 elementos desde el inicio al final, el sexo, el nivel educativo, los antecedentes previos de trastorno afectivo, el deterioro físico y la edad. Para los modelos finales sólo se consideraron los factores estadísticamente significativos y las interacciones con el grupo que recibió tratamiento.

Se consideró significativo un valor de p < 0.05.

Resultados

En total, 176 pacientes fueron asignados por aleatorización a alguno de los grupos; de ellos, 27 abandonaron antes de comenzar el tratamiento por no querer cumplir con el tiempo solicitado (n = 9), por enfermedad física (n = 4), por que los familiares retiraron el consentimiento (n = 8), por imposibilidad de seguimiento (n = 4) o por depresión (n = 2). De los 149 participantes que comenzaron la terapia, 15 (10.1%) no abandonaron el estudio, 5 de ellos a los 90 días, 4 entre los 91 y los 180 días y 6 entre los 181 y los 365 días. Las causas fueron fallecimiento (3 casos) (por sepsis, cáncer de pulmón y lesión cerebral grave luego de un choque vehicular), aparición de una enfermedad intercurrente incompatible con el estudio (4 casos), efectos adversos posiblemente relacionados con la medicación (1 caso), incumplimiento del protocolo (2 casos, 1 del grupo con placebo y otro con escitalopram) y falta de seguimiento (5 casos). Se compararon las variables tanto demográficas como iniciales (edad, sexo, estado civil y puntajes en la HAM-D y en la FIM) entre pacientes asignados a tratamiento y aquellos que abandonaron; a partir de un análisis de regresión logarítmica, no se observó que dichas variables determinaran el abandono posterior a la aleatorización.

De la población por intención de tratar (n = 176), 58 recibieron placebo, 59 escitalopram y 59 TRP. No se observaron diferencias entre los grupos según edad, sexo, nivel educativo, estado civil, nivel socioeconómico, prevalencia de enfermedad coronaria, colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad, fibrilación auricular, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y presión arterial sistólica. El grupo tratado con escitalopram mostró mayor prevalencia de diabetes mellitus que el grupo asignado a placebo (p = 0.01).

No se observaron diferencias significativas entre los grupos respecto de las características del ACV, la gravedad según NIHSS o la gravedad del deterioro en las actividades cotidianas según el puntaje de la FIM.

Se diseñó un modelo de riesgo de regresión proporcional de Cox con los 176 pacientes asignados a tratamiento cuya variable dependiente fue el tiempo hasta la aparición de depresión. En el modelo final, el tipo de tratamiento recibido y los antecedentes de trastornos afectivos fueron las variables independientes. La interacción entre el tipo de tratamiento recibido y los antecedentes de trastorno afectivo no fue estadísticamente significativa. Luego de ajustar los resultados según antecedentes de trastorno afectivo, los participantes que recibieron placebo mostraron un riesgo 4.5 veces mayor de depresión (11 con depresión mayor y 2 con depresión menor, 22.4%) que quienes recibieron escitalopram (3 de ellos con depresión mayor y 2 con depresión menor, 8.5%; hazard ratio [HR] ajustado, 4.5; intervalo de confianza [IC] 95%, 2.4-8.2; p < 0.001) y 2.2 veces mayor que los que recibieron TRP (5 con depresión mayor y 2 con depresión menor, 11.9%; HR ajustado, 2.2; IC 95%, 1.4-3.5; p < 0.001). Luego de ajustar los resultados según el tratamiento asignado, los pacientes con antecedentes de trastorno afectivo tuvieron 5.2 veces mayor riesgo de depresión en 1 año que aquellos sin antecedentes previos (HR ajustado, 5.2; IC 95%, 3.3-8.1; p < 0.001).

Según la incidencia de depresión luego de un año de tratamiento posterior al ACV, 7.2 pacientes necesitarían recibir escitalopram para prevenir 1 caso de depresión (diferencia en la frecuencia de éxito, 0.14; IC 95%, 0.01-0.27) y 9.1 (diferencia en la frecuencia de éxito, 0.11; IC 95%, -0.03 a 0.24) requerirían TRP; este último resultado no fue estadísticamente significativo.

Se realizó un análisis alternativo por intención de tratar, a partir de la hipótesis de que 27 enfermos que no comenzaron tratamiento tendrían depresión. A partir de eso, y al ajustar según antecedentes de trastornos afectivos, el escitalopram resultó mejor que el  placebo para prevenir la depresión (23.1% frente a 34.5%; HR ajustado, 2.2; IC 95%, 1.2-3.9; p = 0.007), mientras que la TRP no mostró resultados sustancialmente mejores que el placebo (30.5% frente a 34.5%; HR ajustado, 1.1; IC 95%, 0.8-1.5; p = 0.51). La mayoría de los pacientes en los que apareció depresión durante el estudio, recibieron diagnóstico de depresión mayor (19 de 25, 76%); el puntaje inicial en la HAM-D de estos individuos no mostró diferencias significativas con el de aquellos sin depresión durante la investigación.

No hubo diferencias significativas entre los grupos respecto de la incidencia de los efectos adversos. Con relación a la causa y la cantidad de internaciones durante el primer año de tratamiento, 5 pacientes que recibieron placebo, 5 con TRP (8.6% en total) y 2 asignados a escitalopram (3.4%), presentaron un evento cardíaco que requirió internación (OR, 2.7; IC 95%, 0.6-12.6, p = 0.34); estos resultados no mostraron diferencias significativas. Con respecto a internaciones por otros efectos adversos asociados a los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, como sangrado gastrointestinal o caídas, tampoco se observaron diferencias sustanciales. El análisis de la población por intención de tratar (n = 176), se realizó a partir de los efectos producidos por el tratamiento durante un año tanto con escitalopram como con TRP o por placebo sobre las actividades cotidianas, según la FIM; todos los pacientes mostraron una mejoría, principalmente durante los 3 primeros meses. En todos los grupos, los puntajes de la FIM a los 3, 6, 9 y 12 meses, mejoraron significativamente comparado con los puntajes iniciales (F[4166] = 9.49; p < 0.001). En cuanto al funcionamiento social, también se constató un efecto significativo del tiempo sobre el puntaje según el SFE (F[4167] = 4.33; p = 0.002), lo que determinó la mejoría en todos los grupos. Con respecto al perfil neuropsicológico inicial según la RBANS, no hubo diferencias importantes entre los grupos.

Discusión

Con este estudio los autores demostraron que el tratamiento durante un año con escitalopram luego de un ACV, reduce significativamente la incidencia de depresión. En un grupo abierto paralelo, se observó que la TRP prolongó el tiempo hasta la aparición de esta afección. A partir de los resultados obtenidos se determinó que luego de un ACV, 7.2 pacientes deberían recibir escitalopram y 9.2 TRP para prevenir 1 caso de depresión.

Una de las limitaciones de esta investigación fue que no todos los participantes habían tenido el ACV recientemente; por otro lado, se excluyó a aquellos con comorbilidades de riesgo de muerte, como cáncer o arritmia grave, a los individuos con deterioro de la comprensión verbal y a los que presentaron depresión antes de la asignación del tratamiento. En consecuencia, los resultados del estudio no pueden aplicarse a todo paciente con ACV.

Otra limitación fue el número reducido de participantes y de casos de depresión observados y que los sujetos que recibieron tratamiento psicológico conocían el grupo al que habían sido asignados, por lo que no hubo un control adecuado para evaluar los efectos relacionados con el tiempo y este tipo de intervención. Por otro lado, 51 pacientes de los 200 que aceptaron participar abandonaron el estudio antes de recibir tratamiento y 15 de los 149 que sí lo recibieron (10.1%), se retiraron durante el primer año. En consecuencia, se perdió un 33% de la población de la investigación, lo que puede influir sobre los resultados observados. De todas formas, el porcentaje de abandonos fue menor que el registrado en estudios previos y se logró suficiente poder estadístico como para comprobar efectos terapéuticos.

En el presente ensayo, el promedio de edad fue de 62 años, mientras que en 2 trabajos previos con escitalopram la edad de los participantes fue de 72 años (desviación estándar [DE] = 9.1) en uno de ellos y de 67 años (DE = 13) en el otro; en dichos estudios, el deterioro físico de los pacientes fue más grave que en el de los autores, lo que podría deberse a las diferencias de la población participante. De todas formas, por la cantidad de individuos incluidos en la investigación actual y por la medicación y dosis utilizadas, es posible que también se observaran buenos resultados en poblaciones de mayor edad.

La frecuencia de efectos adversos gastrointestinales en pacientes que recibieron tratamiento farmacológico no fue significativamente diferente de aquellos asignados a placebo. Una diferencia entre este estudio y otros anteriores, es la inclusión de un grupo que recibió TRP; aún así, es posible que ese no sea un factor que modificara los resultados.

Según los expertos, habría que definir cuáles son las consecuencias de prevenir la aparición de depresión posterior a un ACV. En ensayos anteriores este trastorno se asoció con mayor mortalidad; por ejemplo, en un estudio que siguió a 103 pacientes durante 10 años, se observó que aquellos con depresión tenían mayor riesgo de muerte aún al ajustar según edad, sexo, estado civil, situación socioeconómica, deterioro cognitivo, deterioro en las actividades cotidianas, enfermedad física previa y tipo y volumen de ACV (OR ajustado 3.7; IC 95%, 1.1-12.2; p = 0.03). En un trabajo posterior con 448 pacientes que habían padecido un ACV, se determinó que a los 2 años, aquellos con uno o más síntomas depresivos según el General Health Questionnaire, tenían significativamente mayor riesgo de muerte que aquellos sin síntomas, luego de ajustar según edad, menor puntaje tanto en el Mini-Mental State Examination como en el de Barthel, ACV previo e incontinencia urinaria (OR, 2.2; IC 95%, 1.2-4.0; p = 0.009). Por otro lado, en una investigación reciente con 104 pacientes que habían presentado un ACV seguido por depresión o no, se observó que a las 12 semanas de tratamiento con fluoxetina (20 mg a 40 mg) o con nortriptilina (50 mg a 100 mg), la mortalidad a los 7 a 9 años se redujo de manera sustancial, aún luego de ajustar según edad, tipo de ACV, enfermedad física comórbida y diabetes mellitus.

Resaltan los autores, que aunque se desconoce el mecanismo por el cual el tratamiento con escitalopram y la TRP redujeron la incidencia de depresión posterior a un ACV, es posible estimar que en ambos casos ocurre por diferentes vías. Los antidepresivos se asociaron con mejoría en la función ejecutiva y en las actividades cotidianas, independientemente de la aparición de depresión. Además, recuerdan, se ha propuesto que los efectos del antidepresivo sobre la neuroplasticidad se relacionan con la mejoría de la depresión y con la recuperación motora y cognitiva. A partir de un estudio sobre degeneración macular, se postuló que la recuperación de la capacidad de realizar actividades a partir de la TRP, previene la aparición de depresión.

En definitiva, los expertos aseguran que sobre la base de los hallazgos de esta investigación se pudo concluir que el uso de escitalopram o la TRP durante un año posterior a un ACV, pueden prevenir la aparición de depresión y sus consecuencias.