Parte II Dra. Andrea Marquez Lopez Mato Recordemos que habíamos redefinido a las depresiones como enfermedades biológicas y sistémicas, con indudable gatillo y repercusión psicosocial. Aceptabamos que sus bases fisiopatológicas producen los síntomas depresivos, los mantienen y son responsables de la recurrencia y de la cronicidad y especificamos que se caracterizan por trastornos de la alimentación, del sueño, por dolores, por síntomas neurodistónicos, y por disfunciones en los aparatos endócrino, digestivo, cardiovascular, inmunitario, gonadal, renal, hemodinámico, respiratorio, somatosensorial, osteoarticular, además del SNC y SNA. Dijimos que la depresión afecta al cuerpo en su totalidad, y que debe ser revista como una enfermedad multisistémica. (más o menos biológica y más o menos sistémica, según el tipo de desorden depresivo, como aclararé al final de esta entrega). Para comprenderlo mejor las disfunciones las dividimos en: • a) alteraciones neurofisiológicas, • b) alteraciones neuroquímicas, • c) alteraciones neuroendócrinas, • d) alteraciones sistémicas. Ya revisamos detalladamente las dos primeras en el apartado anterior, por lo cual nos dedicaremos a ampliar las últimas. Alteraciones psiconeuroendocrinas El eje córtico-límbico-hipotálamo-hipófiso-adrenal Las alteraciones de este eje adrenal, fundamentales en depresión, fueron descriptas en la literatura de los últimos 30 años y las hemos detallado en la entrega sobre este eje en la primera parte de este curso. Repasaremos solo las principales. Recalquemos que un correcto equilibrio de esteroides es imprescindible para el crecimiento, la diferenciación, la maduración y la sobrevida de neuronas y glia. Es clásica la hipercortisolemia presente en la mayoría de los cuadros depresivos, comprobándose la presencia de una hipersecreción crónica de CRH como aparente causa de la misma. Recordemos que el CRH es un péptido hipotalámico y suprahipotalámico con diferentes funciones entre las que se detallan: suprimir el apetito, disminuyendo la secreción de ácido clorhídrico y el vaciamiento gástrico, aumentar el tránsito colónico y la eliminación fecal, suprimir la reproducción y disminuir el apetito sexual, causar síntomas depresivos en animales, producir aversión, regular en más o en menos la actividad locomotora, según la situación, aumentar la agresión, disminuir el tiempo de sueño, actuar a nivel del SNA estimulando el sistema simpático e inhibiendo el parasimpático , producir inmunodepresión per se. El aumento de tamaño de la hipófisis anterior, la disminución del número de receptores de CRH en corteza frontal de suicidas, el aumento del tamaño de las suprarrenales detectado por TAC son consecuencia de la hiperfunción de la CRH. Ha sido bien documentado también su aumento en el LCR de depresivos vírgenes de tratamiento y suicidas. En resumen, la hipersecreción de CRH está suficientemente demostrada en los estados depresivos. Mucha de la sintomatología clínica de la depresión puede ser explicada por una exacerbación patológica de las funciones normales del CRH. El efecto CRH es antagonizado por factores llamados corticostatinas, de los cuales los principales son su proteína transportadora y el factor natriurético atrial, que anula las funciones ansió génicas y depresógenas ante situaciones de stress. Sin embargo, esta función se conoce desde hace poco tiempo. Se produce en el atrium derecho e izquierdo del corazón y en la coclea , considerándoselo un diurético endógeno, un hipotensor y un inhibidor de la secreción de renina-aldosterona .El FNA seria ansiolítico ya que su liberación secundaria al aumento de frecuencia cardiaca en respuesta a situaciones ansiogénicas trataría de inhibir la hiper respuesta del eje. Es decir que, en depresión, tenemos hipercortisolemia pero con CRH aumentada, lo cual solo se explica por la desensibilización de receptores esteroideos suprahipotalamicos. Estos receptores, denominados tipo I y tipo II, al activarse, son capaces de retroalimentar negativamente al eje adrenal al inhibir la secreción de la CRH hipotalámica. Esto coincide con la hipersecreción crónica de CRH. Como se sabe, este neuropéptido actúa sobre receptores centrales (tipo 1) y periféricos (tipo 2). El primero se relaciona con síntomas cognitivos y de ansiedad, siendo su principal ligando la CRH. El segundo es pro-inflamatorio, siendo su principal ligando la urocortina, responsable de liberar mayor cantidad de ACTH que la propia CRH. Ambos tipos de receptores tienen moderada capacidad para suprimir la secreción de CRH, por poseer esta última escasa capacidad para regular sus propios receptores en cerebro. Repitamos lo expresado en el apartado sobre adrenal que estos receptores son activados de distinto modo en fisiología y en patología. Los receptores tipo I (antes llamado receptor a mineralocorticoides o McR) poseen alta afinidad por la aldosterona y el cortisol, que en condiciones basales los ocupan en un 90%. Tienen acción neuro-reguladora y bajo umbral de respuesta y de eficacia. Es el encargado de mantener el tono basal de hormona adrenal y regular las modificaciones homeostáticas del cortisol ante las situaciones fisiológicas de cambios circadianos. Estarían involucrados en respuestas de equilibrio ante estados de ansiedad, euforia o somnolencia. Los receptores tipo II (antes llamado receptor a glucocorticoides o GcR) poseen baja afinidad por el cortisol (necesitan mayor concentración del mismo para ser activados) y alta afinidad por la dexametasona. Tienen alto umbral de respuesta y alta eficacia. Su efecto puede ser neurotóxico. Su activación también produce un shut off, pero sólo son activados por concentraciones máximas de cortisol, que se dan en situaciones patológicas en excesos fisiológicos. Es decir, que serían los responsables de una inhibición máxima del eje ante situaciones que excedan el balance homeostático (distares o situaciones de alarma). Son activados también en estados de disforia, de alerta y en el sueño REM. Dependiendo de la concentración de estos esteroides obtendremos diferentes tipos de respuestas Así: Dijimos que en concentraciones fisiológicas, los esteroides estimulan la cognición, actuando sobre las arborizaciones dendritales de las neuronas entorrinales. Pero ante el incremento de sus concentraciones (como sucede en la depresión, la enfermedad de Cushing o el stress crónico), o ante el descenso de las mismas (como sucede en la enfermedad de Addison y en el trastorno por stress post-traumático), actúan deteriorándola por la alteración y detención del crecimiento y del trofismo neuronal. En la depresión endógena, tema de nuestro apartado, está alterada la sensibilidad de estos receptores (down-regulation secundaria a factores genéticos y/o a stress crónico), por lo cual a pesar de la hipercortisolemia que acompaña a la misma, no se logra esta inhibición. Las moléculas antidepresivas normalizan esta disfunción, regulando el ARNm para producción de nuevos receptores normofuncionantes. Los pacientes depresivos presentan no sólo hipercortisolemia sino también una alteración en el ritmo circadiano de cortisol. Sabemos que el cortisol, se segrega en forma secundaria a picos de secreción de CRH, con un pico máximo a la mañana temprano y un nadir hacia medianoche. Esto explica el nivel diferente de alerta y de posibilidad de confrontar el stress en los diferentes horarios. En la depresión el ritmo circadiano se pierde o, incluso se invierte con mayor secreción en la tarde respecto al matinal. Esto explica el clásico polo matinal de exacerbación de sintomatología depresiva, ya descripto por Kraepelin. Otro punto a considerar es la relación DHEA/cortisol, que es un indicador endocrino-inmunológico de las citoquinas involucradas en el balance de las respuestas Th-1/Th-2, que detallamos en la entrega sobre inmunología. En el stress crónico y en la depresión endógena, la hipercortisolemia genera un predominio Th-2, algo similar a lo que sucede con la edad, debido a la disminución fisiológica de DHEA. Hemos escrito mucha bibliografía sobre el particular (consignada al final de la entrega) por lo cual consideramos innecesario extendernos, pero recalquemos que la activación adrenal de la depresión es parte de la ruptura de los mecanismos homeostáticos que permiten la resiliencia celular. El modo clásico de estudiar la disfunción del eje es la prueba de supresión con dexametasona o DST. El escape o no supresión, puede hallarse en el 50% de la depresiones, siendo más frecuente cuanto más joven, psicótico y agresivo sea el paciente, implicando un alto riesgo de suicidio. Con mayor precisión diagnóstica el DST puede ser positivo en el 14% de pacientes depresivos en general, en el 48% de depresivos mayores sin melancolía, en el 78% de depresivos mayores con melancolía y en el 95% de depresivos psicóticos. Otra prueba estudiada en la depresión es la curva de CRH/ACTH. Debido a la hipersecreción de CRH con la consecuente down-regulation de receptores de CRH en adenohipófisis, y al feed-back inhibitorio del cortisol, estos pacientes presentan una respuesta plana pero con respuesta normal de cortisol. Esta prueba es efectiva para el diagnóstico diferencial con la enfermedad de Cushing, en la cual (salvo raros casos de Cushing de origen hipotalámico) la prueba arroja resultados normales. El eje córtico-límbico-hipotálamo-hipófiso-tiroideo La hiperactividad del eje adrenal puede llevar a la inhibición secundaria del eje tiroideo. Sin embargo, no es la única causa de alteración tiroidea en depresión. En los estados depresivos, los niveles de T4 suelen encontrarse dentro de límites normales pero con niveles subnormales de T3, secundario a una disminución de la conversión periférica de T4 a T3. La disminución de T3 es más frecuente en la depresión psicótica, a menudo con aumento de T4, como mecanismo compensatorio en el marco de un hipertiroidismo relativo. La disminución de la variación circadiana de TSH se asocia generalmente con depresión primaria. La prueba psiconeuroendócrina que estudia este eje es el test de TRH/TSH, que ha sido detallado en la entrega correspondiente al eje tiroideo, en la primera parte de este curso. Ante el exceso de glucocorticoides referido anteriormente como frecuente en los estados depresivos, es esperable que la prueba de TRH/TSH muestre una respuesta plana. Esta reacción se debe, al menos en parte, a la hipersecreción crónica de TRH. Existe correlación entre la curva plana y la cronicidad, la ansiedad y la conducta suicida violenta. Durante muchos años se describió que entre el 25 y el 30% de los pacientes depresivos unipolares presentaban la mencionada alteración de la curva, comportándose como marcador de rasgo y expresando claramente una vulnerabilidad hacia la depresión. Pero ya consignamos que no es infrecuente la observación de curvas con hiperrespuesta tras la estimulación. Con respecto a esta curva (opuesta a la descripta como plana o blunted) es hiperrespondiente en presencia de hormonas y TSH basales normales. Así pone de manifiesto la probable existencia de un hipotiroidismo subclínico, frecuentemente asociado a la presencia de anticuerpos antitiroideos. Recordemos que la causa más común de hipotiroidismo subclínico es la tiroiditis autoinmune. Hay alta prevalencia de hipotiroidismo clínico en mujeres con enfermedad afectiva cicladora rápida. Se observa que aproximadamente el 15% de los pacientes depresivos bipolares cicladores rápidos presentan la mencionada alteración de la curva, comportándose como marcador de estado que aporta información sobre el diagnóstico, pronóstico, evolución y tratamiento del cuadro de base. Orienta, además, acerca de una conducta cautelosa en la terapéutica con litio y hacia el uso de hormonoterapia sustitutiva. La no-normalización del test de TRH/TSH predice una recaída temprana e indica la necesidad de tratamiento de mantenimiento. Recordemos que si el valor del delta TSH (diferencia entre la TSH basal y la TSH postestímulo TRH) es inferior a 1, existe un alto riesgo de conducta suicida. La buena respuesta a antidepresivos o antirrecurrenciales correlacionan con disminución de la T4 dentro del rango normal, produciéndose un cambio significativo en la relación T4-T3 después de la recuperación clínica de la depresión. La T3 acelera la respuesta a los antidepresivos, sobre todo en mujeres, pudiendo convertir en respondedores a pacientes no respondedores. La T4 sería de elección en el tratamiento de pacientes bipolares, careciendo de posibilidad de viraje o switch.. Se sugiere que altas dosis de T4, suficientes para inducir un estado de hipertiroidismo químico, pueden disminuir la frecuencia y la severidad de los ciclos, particularmente en los cicladores rápidos. 
La hiperactivación adrenal tiene otros correlatos en la alteración funcional observada en los desordenes afectivos. Excede este escrito su descripción, pero consignemos que muchos trabajos muestran una hiperfunción del tono secretor de vasopresina (hormona liberadora de ACTH que media conductas de respuesta agresiva ante estímulos aversivos), disminución de secreción de ocitocina (considerada la hormona responsable de las conductas de apego, de adherencia vincular e indispensable para permitir el afrontamiento positivo de la situaciones aversivas) y disminución global o alteración circadiana del ritmo de DHEA (metabolito intermedio en el catabolismo del cortisol, considerada la mayor sustancia antiglucocorticoidea indispensable para mantener la vitalidad, la respuesta inmune y el bienestar psíquico y sexual). Remitimos a la segunda parte de la entrega sobre el eje córtico-límbico-hipotálamo-hipófiso- adrenal para la profundización de la fisiología y la patofisiología de estas sustancias.
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PNIE 19
Desordenes afectivos II
Revisadas en la entrega anterior las bases neurobiológicas de los desordenes afectivos, realizaremos aquí una aproximación al estudio de sus alteraciones sistémicas.
Autor/a: Dra. Andrea López Mato