Introducción

De acuerdo con datos clínicos y epidemiológicos, se considera que la miastenia gravis (MG) es una enfermedad que compromete en general a adultos jóvenes. De todos modos, a partir de la década del 90 se han diagnosticado más casos de MG en los sujetos de edad intermedia o avanzada. Si bien se desconoce la influencia de la edad en la forma de presentación de esta afección, se presume que existen subtipos de MG que se manifiestan de manera diversa a lo largo de la vida.

De este modo, se postula la existencia de dos grupos de pacientes con MG no asociada con timoma, divididos según la edad de inicio de la enfermedad, ya sea antes de los 40 años o después de esa edad. Se acepta que, cuando la MG surge en individuos más jóvenes, la incidencia es mayor en mujeres con resultados positivos para los antígenos HLA-A1 y B8, así como para el marcador DRw3. En cambio, en los sujetos mayores de 40 años, se menciona un predominio en varones y una asociación con los antígenos HLA-A3 y B7 y con el marcador DRw2.

Diagnóstico y prevalencia en los pacientes ancianos

En 1991, Sommier y col. describieron una presentación bimodal en ambos sexos, con un pico de incidencia en pacientes más jóvenes y un segundo incremento en sujetos mayores de ambos sexos entre los 70 y los 80 años. De acuerdo con estos datos, se propone establecer como límite la edad de 50 años para distinguir entre las formas de presentación temprana y tardía.

De todos modos, se destaca que el diagnóstico de la MG ofrece dificultades en los pacientes de mayor edad. Los signos característicos, como la ptosis palpebral, la diplopía, la debilidad de los músculos faciales y el compromiso de la articulación de la palabra se detectan con facilidad en los jóvenes. Sin embargo, el envejecimiento provoca flaccidez del párpado inferior, especialmente en los varones, y disminución de la hendidura palpebral.

Asimismo, la musculatura periocular se debilita y la disposición del tejido adiposo se modifica, por lo cual los párpados parecen más pesados. Por otra parte, el deterioro de la agudeza visual secundario a maculopatía o a cataratas en ocasiones impide la detección de diplopia. De esta manera, los síntomas oculares de la MG pueden pasar inadvertidos en los ancianos.

Además, la disartria y las anomalías en la deglución pueden interpretarse como una consecuencia de enfermedades cerebrovasculares, sin una adecuada evaluación neuromuscular. Por otra parte, otros procesos concomitantes como la hipertensión arterial y las dolencias cardíacas agregan mayor comorbilidad a esta condición.

En relación con la clínica, la MG de los ancianos puede manifestarse tanto con un compromiso ocular leve como con formas generalizadas y graves. Los sujetos con anticuerpos para el receptor de rianodina (RyR) se caracterizan por la falta de síntomas en los miembros y mayor compromiso bulbar, ocular, cervical y respiratorio. Los síntomas bulbares y la ausencia de manifestaciones en los miembros son comunes tanto en estos pacientes como en aquellos con timoma.

De todas maneras, la alta prevalencia de esta neoplasia en los individuos con anticuerpos RyR no permite explicar la gravedad de la enfermedad, la debilidad cervical y el compromiso respiratorio en la MG. De este modo, estos síntomas distintivos parecen definir a los sujetos con anticuerpos RyR como una forma particular de presentación de la MG.

En otro orden, los expertos aseguran que la incidencia de esta enfermedad se encuentra en aumento, en particular en la población de más de 50 años. De acuerdo con estudios poblacionales, el número de casos de MG entre los ancianos en Japón se incrementó entre 10 y 15 veces en los últimos 25 años. En países de Europa como Italia y Grecia, la incidencia de MG en los individuos de mayor edad sin timoma ha aumentado en forma independiente del sexo. En consecuencia, los especialistas reciben un mayor número de casos de MG en individuos ancianos, mientras que la epidemiología de la forma de presentación precoz no ha sufrido variantes.

Entre otras causas, el autor atribuye este incremento de la incidencia a los cambios en el perfil demográfico, ya que el 32% de los habitantes de la Unión Europea supera los 50 años. Por otra parte, el pico de edad de la aparición de la MG de comienzo tardío se encuentra entre los 70 y los 80 años, debido a un incremento relativo de la prevalencia de la enfermedad en las ancianas.

Asimismo, la mayor formación académica de los neurólogos y el aumento de la disponibilidad para la medición de los anticuerpos antirreceptores de acetilcolina (ACRA) también contribuyen a incrementar el número de casos diagnosticados de MG. No obstante, se reconoce que existe un elevado subdiagnóstico como consecuencia de las dificultades en identificar los síntomas en las personas de mayor edad y de la falta de presunción de la enfermedad en los ancianos por parte de los médicos.

Los anticuerpos en la MG

En distintas publicaciones se ha señalado la existencia de una asociación entre el nivel de los ACRA y la edad de comienzo de la MG. Así, en el estudio de Limburg y col. de 1983 (n = 250), se relacionó el comienzo tardío con una concentración menor de ACRA y con la presencia de anticuerpos antimúsculo estriado. Mientras que los pacientes jóvenes presentan los mismos niveles de ACRA a lo largo de la evolución de la MG, los individuos mayores de 40 años sin timoma se caracterizan por los bajos niveles de estos anticuerpos.

Si bien se considera que los valores de ACRA son habitualmente menores en la MG de comienzo tardío en comparación con los de los sujetos jóvenes con timoma, se ha demostrado recientemente que los ancianos con MG pueden presentar centros germinales en el timo atrófico en asociación con títulos elevados de ACRA.

En cambio, la MG seronegativa se ha descrito en todos los grupos etarios. Por otra parte, algunos sujetos presentan anticuerpos antiquinasa muscular específica (MuSK). Estos anticuerpos se caracterizan por mayor prevalencia en los pacientes más jóvenes, en especial en las mujeres y en los sujetos afroamericanos. Del mismo modo, la presencia de anticuerpos MuSK parece relacionarse con una distribución más limitada de anomalías en el electromiograma de fibras únicas.

En cuanto a los anticuerpos anticonectina, representan un marcador sensible para la identificación de la MG asociada con timoma en las personas menores de 60 años. No obstante, estos anticuerpos son un hallazgo exclusivo de la MG de comienzo tardío no asociada con timoma, ya que se presentan en un 50% de los sujetos afectados. Asimismo, no se han publicado casos de pacientes con anticuerpos anticonectina en sujetos seronegativos.

Aspectos clínicos

La MG de inicio tardío es levemente más frecuente en los varones que en las mujeres, a diferencia de las formas de comienzo precoz en las cuales la proporción es mayor en el sexo femenino. Así, distintos expertos señalan que la relación proporcional después de los 60 años es de 1.9 casos masculinos por cada mujer afectada.

Además, si bien la actividad de la MG de comienzo tardío es menor, esta variante de la enfermedad se caracteriza por mayor mortalidad con tasas de remisión completa más bajas. Estas diferencias se atribuyen al impacto de otras condiciones de comorbilidad en la salud general de este grupo etario. El autor acota que el lupus eritematoso sistémico tiene una distribución por sexos y un nivel de actividad semejantes al comportamiento de la MG en este segmento poblacional.

Desde la década del 70 se reconoce la existencia de dos formas de presentación de la MG. La primera de ellas es la de inicio temprano, predominante en mujeres, asociada con hiperplasia del timo y alta incidencia de HLA-B8. La otra modalidad de presentación es la de comienzo tardío, más frecuente en varones y vinculada con HLA-A2.

Asimismo, en ausencia de timoma, la MG de inicio tardío se ha relacionado con otros marcadores de histocompatibilidad como el HLA-A3, B7 y DRw2. En función de distintas investigaciones, se postula que los antígenos DR3 y DR7 tienen efectos opuestos sobre el fenotipo de la MG, mientras que los pacientes con anticuerpos anticonectina y sin timoma pueden tener una base fisiopatológica diferente que la de otros sujetos con MG.

Por otra parte, en concordancia con otros especialistas, el autor sostiene que la timectomía no se asocia con efectos clínicamente significativos en la MG de comienzo tardío. Por el contrario, los pacientes con anticuerpos anticonectina, RyR o ambos parecen evolucionar de manera desfavorable después de la cirugía.

El hallazgo principal en la pieza quirúrgica de las timectomías en los sujetos con MG de inicio precoz es la expansión de la médula con centros germinales. En cambio, en los ancianos, este tejido tiende a desaparecer para ser reemplazado por tejido adiposo, si bien pueden persistir algunos centros germinales incluso en individuos sanos.

Cuando se compara el timo de los pacientes con MG de comienzo tardío con el de aquellos timectomizados en el marco de otros procedimientos quirúrgicos mediastinales o torácicos, los parámetros histológicos e inmunohistoquímicos no parecen diferir. Del mismo modo, no se observan distinciones entre el timo de los sujetos con HLA DR3 o DR4 sin anticuerpos anticonectina y el de los individuos sanos de la misma edad.

Por el contrario, en el timo de los pacientes miasténicos con anticuerpos anticonectina no se encontraron centros germinales tímicos. En consecuencia, se estima que la atrofia del timo parece específica de esta forma de la enfermedad. De manera coincidente, en una casuística de reciente publicación se demostró la existencia de acumulación linfocítica en los individuos con MG sin timoma, sin diferencias cualitativas relacionadas con la edad.