Trastornos de la unión neuromuscular

Miastenia gravis

La miastenia gravis es la enfermedad paradigmática de los trastornos de la unión neuromuscular secundarios a la acción de autoanticuerpos. En esta enfermedad se producen anticuerpos contra los receptores de la acetilcolina, situados en la terminación nerviosa de la unión neuromuscular.

Estos autoanticuerpos provocan el bloqueo del receptor y, al mismo tiempo, favorecen su desaparición mediante la activación del complemento y la inducción de la endocitosis. La consecuencia de este efecto es la debilidad muscular progresiva. Entre el 10% y 15% de los pacientes con miastenia gravis presentan un timoma y el 20% adicional tiene hiperplasia del timo.

Aunque esta enfermedad puede aparecer a cualquier edad, se caracteriza por una curva bimodal de presentación, con un primer pico hacia la segunda década de la vida y el segundo pico alrededor de la sexta década. Cuando se presenta en la juventud, la incidencia es mayor en las mujeres, mientras que cuando lo hace más tardíamente, es más frecuente en los hombres.

En el aspecto clínico, es característica la debilidad muscular asociada con la fatiga. Al inicio, los síntomas pueden ser intermitentes y aparecer solamente luego de la utilización repetida del músculo. Los síntomas pueden ser fluctuantes y empeorar con el calor o ante la aparición de otras enfermedades o situaciones de estrés.

Los músculos extrínsecos del ojo son los que se suelen afectar con mayor frecuencia y su compromiso se manifiesta como ptosis palpebral y diplopía en cualquier dirección de la mirada. Cuando sólo se encuentran afectados estos músculos, se trata de miastenia ocular.

La miastenia generalizada se caracteriza por el compromiso de otros músculos, además de los extrínsecos de los ojos, y los síntomas pueden ser la paresia o la parálisis facial, con dificultad para la oclusión de la boca o la imposibilidad de mantener erguida la cabeza. En los miembros, es más frecuente el compromiso de las masas musculares proximales. Puede existir compromiso bulbar grave por afectación de los músculos de la deglución y respiratorios.

En muchos casos, la clínica es concluyente a los fines diagnósticos y los estudios complementarios son sólo confirmatorios. El 50% de los pacientes con miastenia gravis ocular y el 85% con la enfermedad generalizada presentan anticuerpos contra los receptores de la acetilcolina en la sangre periférica; el 6% de los pacientes restantes del último grupo pueden presentar anticuerpos contra la quinasa específica del músculo (MuSK), que se encuentra en la membrana muscular.

En los pacientes en los que no se detectan anticuerpos específicos, el diagnóstico se puede realizar o confirmar con estudios electrofisiológicos, que permiten también determinar la gravedad de la enfermedad.  A todos los pacientes con miastenia gravis se les debe realizar una tomografía axial computarizada del tórax para evaluar el timo.

El tratamiento de inicio consiste en inhibidores de la acetilcolinesterasa y el objetivo es el control de los síntomas. Se suele comenzar con piridostigmina en dosis bajas, tres dosis diarias de 30 mg, que se incrementan en los días sucesivos hasta una dosis máxima de 60 mg cinco veces por día. Los efectos adversos más frecuentes son los cólicos abdominales, la diarrea, las mioclonías y los calambres musculares, que se pueden tratar con propantelina. Pero la mayoría de los pacientes requiere, además, tratamiento inmunosupresor, cuyo fármaco de elección es la prednisolona en dosis de 1 a 1.5 mg/kg día por medio.

Este tratamiento se debe iniciar con dosis bajas, que se incrementarán paulatinamente hasta alcanzar esta dosis óptima. Debido a que durante los primeros días del tratamiento con corticosteroides los síntomas pueden empeorar, se debe controlar cuidadosamente a los pacientes. Cuando se indica este tratamiento, se debe considerar la indicación de tratamiento preventivo para la osteoporosis y de inhibidores de la bomba de protones.

El tratamiento con corticosteroides en dosis máxima se debe prolongar hasta que se logra la remisión de la enfermedad, momento en el que se inicia la reducción progresiva de la piridostigmina hasta la suspensión y, si no reaparecen los síntomas, luego se puede iniciar el descenso de la dosis de corticosteroides de a 10 mg por mes hasta que la dosis sea de 20 mg en días alternos, y luego la reducción del fármaco debe ser más lenta, entre 1 mg y 2 mg por mes. Ante la reaparición de los síntomas, se debe aumentar la dosis hasta la mínima con la que el paciente se mantenga asintomático.

A los pacientes que presentan mucha debilidad muscular, compromiso bulbar, compromiso de los músculos respiratorios o deterioro importante asociado con el inicio del tratamiento con corticosteroides se les puede realizar plasmaféresis o tratamiento con inmunoglobulina en dosis de 0.4 g/kg/día durante 5 días por vía intravenosa.

En algunos casos, dado que el tratamiento con corticosteroides suele ser prolongado, se pueden utilizar otros inmunosupresores para reducir la dosis de prednisolona. El de primera elección es la azatioprina, en dosis de 2.5 mg/kg/día, aunque el efecto beneficioso aparece luego de un año de tratamiento y hay pacientes que no la toleran. Otras alternativas son el metotrexato, la ciclosporina o el mofetil micofenolato. A los pacientes que presentan timomas se les debe realizar la exéresis del tumor, aunque esto no modifica el pronóstico de la enfermedad.

Síndrome de Lambert-Eaton

Esta enfermedad se caracteriza por la presencia de anticuerpos contra los canales de calcio dependientes del voltaje que se encuentran en la terminal presináptica del nervio. Estos anticuerpos causan la disminución de la liberación de la acetilcolina. En el 40% de los casos la enfermedad es idiopática, pero en el 60% es secundaria a tumores de pulmón de células pequeñas, particularmente en los pacientes con antecedentes de tabaquismo.

El síntoma más frecuente es la debilidad de los músculos proximales, especialmente en la zona de la cintura escapular y la pelviana, pero el sistema nervioso autónomo también suele estar comprometido, y se manifiesta con xerostomía, constipación, mayor frecuencia miccional y disfunción eréctil en los hombres. A diferencia de lo que se observa en los pacientes con miastenia, la función muscular mejora con el esfuerzo repetido en un primer momento, al igual que los reflejos osteotendinosos, aunque con la fatiga posterior, la fuerza vuelve a disminuir.

El 85% de los pacientes con este síndrome presenta anticuerpos en sangre periférica y, en los estudios electrofisiológicos, el hallazgo característico es el aumento de la amplitud de los potenciales de acción provocados (muy pequeña al inicio del estudio) luego de 15 segundos de la contracción voluntaria máxima del músculo.

A todos los pacientes se les debe realizar estudios por imágenes para la detección de lesiones pulmonares compatibles con cáncer de pulmón, y en los tabaquistas, ante una imagen negativa, se debe repetir el estudio periódicamente, ya que se ha descrito que el síndrome de Lambert-Eaton puede preceder a la aparición del tumor en por lo menos 5 años.

El tratamiento es mediante el bloqueo de los canales de potasio dependientes del voltaje localizados en la unión neuromuscular. Para esto se utiliza la 3,4 diaminopiridina en dosis de 10 mg cuatro veces por día, que se puede incrementar hasta 20 mg cada 6 horas.

Algunos pacientes, además, deben recibir tratamiento con inmunosupresores, particularmente corticosteroides en dosis similares a las que se utilizan en la miastenia gravis. En los casos en que la enfermedad se asocia con la presencia de cáncer de pulmón, éste deberá ser tratado en forma agresiva.

Trastornos del sistema nervioso central mediados por autoanticuerpos

Las enfermedades del sistema nervioso central causadas por autoanticuerpos son raras. Una de ellas es la encefalitis límbica secundaria a la presencia de anticuerpos contra los canales de potasio dependientes del voltaje. Esta enfermedad se describió por primera vez en 2001, se suele presentar en personas de alrededor de 65 años y es más frecuente en los hombres. Por lo general es de evolución subaguda, aunque también puede presentarse de forma aguda o más lenta, y prolongarse durante algunos meses.

Los síntomas más frecuentes son la confusión; la desorientación en tiempo, espacio o persona; la pérdida de la memoria de corto plazo, muchas veces asociada con amnesia retrógrada; también pueden producirse convulsiones, trastornos del sueño, mioclonías y trastornos autonómicos. Los delirios paranoides y la desinhibición son poco frecuentes, pero se han descrito en algunos pacientes.

En general, los pacientes presentan hiponatremia y alteraciones en la resonancia magnética nuclear, habitualmente bilaterales. Es  característico el aumento de la señal en la región de los hipocampos, que se visualiza mejor en las imágenes coronales en T2 y con flair. Estas alteraciones rara vez se extienden más allá de los hipocampos. Además, la mayoría de los pacientes presentan alteraciones en el electroencefalograma. El diagnóstico se realiza con la detección de anticuerpos contra los canales de potasio dependientes del voltaje en la sangre periférica.

El tratamiento, además de la corrección de la natremia y el tratamiento de las convulsiones, incluye la administración de corticosteroides. La autora aclara que el tratamiento se fundamenta en algoritmos creados a partir de la experiencia clínica, ya que no existen estudios aleatorizados y controlados al respecto.

La dosis recomendada de prednisolona es de 100 mg día por medio, asociada con la administración de inmunoglobulina por vía intravenosa en dosis de 0.4 g/kg/día o plasmaféresis, ambos durante 5 días. La dosis del corticosteroide se debe mantener durante 2 o 3 meses hasta lograr el control de los síntomas y la reducción de los niveles  plasmáticos de anticuerpos; luego se reduce de a 10 mg por mes. Se debe evaluar la respuesta mediante un seguimiento clínico y la medición de los anticuerpos en el plasma. Los pacientes con síntomas psiquiátricos pueden requerir la evaluación y el seguimiento de un especialista.