Introducción

El diagnóstico clínico de Miastenia Gravis (MG) generalmente requiere de una historia de debilidad muscular, fatigabilidad, hallazgos particulares al examen físico y de la exclusión de otros diagnósticos. Este puede ser confirmado por una disminución del potencial de acción muscular al realizar electromiografía con estimulación nerviosa repetitiva, por aumento del jitter en electromiografía de fibra simple o por respuesta positiva a la administración de inhibidores de la acetilcolinesterasa.

En la década del 70 el descubrimiento de la presencia de anticuerpos antireceptor de acetilcolina (AChR) fue clave tanto para el diagnóstico como para la terapéutica seleccionada en estos pacientes. Sin embargo una proporción, de estos pacientes presentan anticuerpos negativos, denominándose a esta entidad MG “seronegativa”, aunque investigaciones posteriores dilucidaron la presencia de otros anticuerpos dirigidos frente a otras estructuras de la placa neuromuscular, tales como los anticuerpos anti-MuSK y otros anticuerpos no IgG, presumiblemente IgM.

Caso Clínico

Paciente de sexo masculino de 36 años de edad que consultó por un cuadro de dos semanas de evolución caracterizado por ptosis palpebral bilateral a predominio derecho y diplopía. Una semana más tarde agregó mialgias en ambas pantorrillas y debilidad muscular progresiva, a predominio derecho, que empeoraba con la actividad. El cuadro progresó a miembros superiores, desarrollando importante dificultad para deambular.

Al examen físico presentaba ptosis palpebral a predominio derecho con oftalmoplejía global, debilidad muscular generalizada a predominio proximal, normoreflexia osteotendinosa bilateral, con pruebas de fatigabilidad positivas. Se realizó prueba de piridostigmina que no fue concluyente. La prueba de enfriamiento sobre los párpados mediante la aplicación local de hielo fue positiva, encontrando apertura ocular tras dos minutos a la aplicación, con nueva ptosis luego de recuperar la temperatura en dicha región.

Se realizó un laboratorio completo para estudio de debilidad muscular que evidenció VES 3mm, glicemia 106 mg/dl, CPK 175 mUI/ml, TGO 27 mUI/ml, LDH 287 mUI/ml, calcemia 9,9 mg/dl, fosfatemia 3,2 mg/dl, magnesemia 2 mg/dl. Serologías VHB,VHC,VIH no reactivas, VDRL no reactivo, proteinograma por electroforesis sin alteraciones, TSH 1,87 uUI/ml, látex FR no reactivo, FAN no reactivo, anticuerpos antireceptor de acetilcolina (AChR) 0,11 nmol/L (VN:<0,3).

Se solicita además radiografía de tórax, RMN de cráneo y TAC de tórax sin particularidades. La electromiografía de los cuatro miembros con estimulación repetitiva evidenciaba un compromiso desmielinizante, segmentario y distal, con alteraciones de la velocidad de conducción motora, sin caídas de la amplitud de los potenciales de acción con la estimulación repetitiva. Punción lumbar con presión apertura normal, LCR con 2 elementos/mm3, glucorraquia 62 mg%, proteínas 0,4 gr/L. VDRL no reactivo.

El cuadro se interpretó como miastenia gravis generalizada seronegativa, comenzando tratamiento con piridostigmina 30 mg cada 4 horas. Por respuesta parcial se duplicó la dosis y se agregó prednisona 1 mg/Kg/día. Debido a la progresión del cuadro se decidió realizar plasmaféresis, con buena respuesta clínica.

Discusión

La enfermedad ha sido claramente reconocida desde hace años, con la primer descripción en 1672. Desde entonces fue curiosidad y estudio para muchos investigadores tanto su etiopatogenia como tratamiento.

Diversas formas de presentación de MG existen. En pacientes con miastenia ocular pura, cerca del 50% no presenta anticuerpos anti-AChR, sin embargo se han encontrado estos anticuerpos pero en concentraciones no detectables para las técnicas habituales de determinación. Zohu y col, no hallaron anticuerpos anti-MuSK en ningún paciente con MG ocular pura y anticuerpos anti-AChR negativo. Estos pacientes pueden evolucionar a enfermedad generalizada en el trascurso de semanas a meses, mientras que un 20% aproximadamente se presentan con síntomas exclusivamente oculares.

La MG generalizada seropositiva se caracteriza por la presencia de anticuerpos dirigidos contra el AChR, causando un defecto en la transmisión neuromuscular postsináptico que produce debilidad muscular y fatiga. Este es un anticuerpo IgG, el que se dirige a proteínas de superficie de la placa neuromuscular, lo cual fue comprobado con mejoría clínica de los pacientes tras la plasmaféresis, y su reproducción tras la inyección de estos anticuerpos a ratones. Dentro de su terapéutica se encuentran los inhibidores de la acetilcolinesterasa, drogas inmunosupresoras, plasmaféresis y timectomía, según el caso clínico en particular.

Lindstrom y col encontraron que en 13% de los pacientes con MG generalizada los anticuerpos anti-AChR no eran detectables. Otros estudios realizados posteriormente confirmaron la ausencia de estos anticuerpos, variando entre el 5% y el 30%, denominándose a esta entidad MG generalizada seronegativa. Aunque este término puede traer confusiones, ya que la evidencia experimental indica que otros factores humorales están vinculados en su patogenia, aun sin hallarse anticuerpos anti-AChR.

En estos pacientes con MG generalizada seronegativa también se demostró la presencia de IgG vinculada a su patogenia. Uno de los blancos para esta IgG es MuSK. MuSK es un receptor tirosina kinasa que presenta cuatro dominios extracelulares ricos en cisteína para unión a IgG, un dominio transmembrana y otro intracitoplasmático con actividad kinasa.

Este receptor está localizado en la unión neuromuscular. La proteína agrina, proteína esencial en la formación de la sinapsis neuromuscular, interactúa con MuSK el cual produce el reclutamiento de proteínas del citoesqueleto denominadas RAPsyn. Todo esto termina por producir el reclutamiento de AChRs en la superficie postsináptica, proceso inhibido por la presencia de anticuerpos anti-MuSK.

Estos anticuerpos anti-MuSK fueron identificados en el 70% de los pacientes mediante ELISA y mas recientemente por radioinmunoprecipitación.

Sin embargo se han identificado otros anticuerpos, tanto en pacientes anti-MuSK positivos como negativos, y también en algunos pacientes con anticuerpos anti-AChR. Estos anticuerpos afectan la función del AChR aparentemente de forma reversible, afectando las cascadas de segundos mensajeros. Estos son del tipo IgM, alguno de los cuales se unirían a AChRs y a otros receptores todavía no identificados, causando fosforilación y desensibilización del AChR.

En esta entidad la electromiografía (EMG) con estimulación nerviosa repetitiva, otra de las modalidades diagnósticas recomendadas, es solo positiva  en la mitad de los casos. No solo esto es importante sino también que esta determinación no es específica, pudiéndose encontrar en los síndromes congénitos miasténicos y en pacientes con esclerosis lateral amiotrófica.

Oh y col demostraron una alta frecuencia de hallazgos anormales por electromiografía luego de la estimulación de músculos faciales de pacientes con anticuerpos anti-MuSK positivos, sugiriendo la importancia de incluir los músculos afectados en la evaluación de estos pacientes. La presencia de hallazgos miopáticos atípicos en la EMG podría deberse a la atrofia muscular observada en algunos pacientes con anticuerpos anti-MuSK positivos.

La electromiografía de fibra simple tiene una sensibilidad cercana al 100%, pero carece de especificidad. Problemas similares podemos encontrar con los inhibidores de acción corta como el edrofonio, con posibles falsos positivos y falsos negativos. Relacionado a esto, algunos pacientes con MG seronegativa responden pobremente a la medicación anticolinesterásica.

El test del hielo es un método diagnóstico utilizado en formas con compromiso ocular, simple, fácil de realizar y específico para MG. Está demostrado que la aplicación de hielo sobre párpados con ptosis en pacientes con MG, luego de dos minutos, mejora la apertura ocular en el 80% de estos casos , y en ninguno de ptosis palpebral de otra causa. Este hecho se explica por la alteración de la cinética enzimática que ocasiona el descenso de la temperatura a nivel de los músculos oculares.

En la serie española de Illa y col, un 34.6% de los pacientes con MG generalizada seronegativa presentaron anticuerpos anti-MuSK. Estos pacientes eran predominantemente mujeres, con una distribución varón/mujer de 0.125, edad media de 39.9 años. Todos presentaron síntomas óculobulbares, como en la mayoría de las revisiones sobre el tema. En el estudio realizado por Evoli y col, 37 de 78 pacientes con  MG generalizada seronegativa presentaron anticuerpos anti-MuSK positivos (47.4%), también hallaron una prevalencia mayor en la mujer, con una relación hombre/mujer de 0.3.

Los síntomas predominantes son la diplopía, disartria, voz nasal, disfagia, regurgitación de alimentos, debilidad facial y de la musculatura cervical, con mayor porcentaje de pacientes con desarrollo de crisis respiratorias. Deymeer y col observaron que el pronóstico de pacientes anti-MuSK positivos no era diferente de pacientes anticuerpos anti-AChR positivos, aunque presentaron mayor requerimiento de corticoides. No se ha hallado presencia de timoma en pacientes con MG generalizada seronegativa en las diferentes series publicadas, por lo cual la importancia del timo en la patogenia de esta entidad será campo de futuras investigaciones.

Chan y col, describieron  que el 15.2% de los pacientes inicialmente seronegativos presentaron anticuerpos anti-AChR positivos luego de un año de seguimiento.

Dentro de la terapéutica, la prednisolona es utilizada como el primer inmunosupresor con buena respuesta en la mayoría de los pacientes. En pacientes refractarios a terapéuticas convencionales, la plasmaféresis, azatioprina, ciclofosfamida, micofenolato y ciclosporina A son efectivas.

La miastenia gravis seronegativa se caracteriza por la presencia de anticuerpos contra uno o más componentes de la placa neuromuscular, no detectables por radioinmunoensayo. La determinación de ancticuerpos anti-MuSK sirve para caracterizar a un subgrupo de pacientes con MG seronegativa, con síntomas óculobulbares predominantes, escasa respuesta al tratamiento anticolinesterásico y efectiva a inmunosupresores.