Crisis miasténica o colinérgica

La crisis miasténica es una insuficiencia respiratoria por debilidad miasténica. En la mayoría de las crisis se pueden identificar cuadros precipitantes como la infección, la aspiración, la cirugía o el cambio de medicación. La crisis responde a un exceso de inhibidores de la colinesterasa (InC) y era más común antes de la aparición del tratamiento inmunosupresor, cuando se utilizaban dosis elevadas de InC.

En los pacientes con miastenia grave (MG) que tienen síntomas respiratorios progresivos no existe un solo factor que determine la necesidad de soporte ventilatorio. El enfoque más seguro es internar al paciente en la unidad de terapia intensiva (UTI) para hacer una vigilancia estrecha de su función respiratoria. La medida más acertada de la necesidad de asistencia respiratoria es la determinación seriada de la fuerza inspiratoria negativa (FIN).

La ventilación mecánica se hace necesaria cuando la FIN es < -20 cm H2O, cuando el volumen corriente es <4-5 cc/kg de peso corporal y la capacidad respiratoria máxima es <3 veces el volumen corriente o, cuando la capacidad vital forzada es <15 cc/kg peso corporal. Se puede utilizar una máscara pero es importante la rápida colocación de un tubo endotraqueal. Se recomienda un respirador con volumen controlado para brindar volúmenes de 400-500 cm. y suspiros cada 10-15 minutos. La presión del adaptador debe ser controlada con frecuencia como así la posición del tubo, mediante una radiografía de tórax.

La respiración asistida se utiliza cuando los esfuerzos respiratorios espontáneos del paciente estimulan el respirador. La atmósfera enriquecida con oxígeno se aplica cuando el oxígeno arterial es < 70 Mm. Hg. El gas inspirado debe estar humedecido hasta un 80% a 37ºC, para evitar la sequedad del árbol traqueobronquial. Se debe proceder a aspirar periódicamente las secreciones traqueales mediante técnicas asépticas. Los tubos endotraqueales de baja presión y adaptador de alta compliance son tolerados durante períodos largos y obvian la necesidad de la traqueotomía.

Muchas series de casos informan que en las crisis miasténicas la inmunoglobulina intravenosa (IgIv) y el intercambio plasmático son beneficiosos a corto plazo. Si bien hay estudios retrospectivos indican que ambas son igualmente efectivas se han publicado trabajos retrospectivos que hablan de la superioridad de la plasmaféresis.

Los InC pueden suspenderse en forma segura una vez que el paciente ha sido ventilado, ya que se elimina la posibilidad de una sobredosis colinérgica y permite determinar la gravedad de la enfermedad. Una vez controlados los factores precipitantes y ya pasada la crisis, estos medicamentos pueden ser administrados en dosis bajas y titulados hasta hallar la dosis óptima.

Cuando la fuerza respiratoria mejora, se puede comenzar el destete del respirador durante 2-3 minutos por vez e ir aumentado según la tolerancia. Se puede proceder a la extubación cuando el FIN supera a -20 cm. de H2O y la presión espiratoria es >35-40 cm. H2O. El volumen corriente debe superar los 5 cm./kg, lo que corresponde a una capacidad vital de al menos 1.000 cm. Si el paciente continúa con fatiga o disnea, la extubación se postergará aún si estos valores y los gases en sangre son normales.

Manejo anestésico de la miastenia grave

El estrés de la cirugía y ciertos fármacos que se administran en el perioperatorio pueden empeorar la debilidad de la MG. Como regla, se prefiere la anestesia local o raquídea en lugar de la anestesia inhalatoria. Se deben evitar los bloqueantes neuromusculares o utilizarlos escasamente.

La relajación muscular adecuada puede obtenerse solo con la inhalación de agentes anestésicos. La dosis requerida de bloqueantes de la despolarización puede ser mayor que la requerida por los pacientes no miasténicos pero las dosis bajas causan un bloqueo pronunciado o persistente que obliga a la respiración asistida posoperatoria.

Embarazo

La MG puede mejorar, empeorar o permanecer sin cambios durante el embarazo y no es infrecuente que los primeros síntomas de la enfermedad comiencen durante el mismo o en el posparto. Es común el empeoramiento durante el tercer trimestre y en las siguientes gestaciones es más común la exacerbación en el posparto.

Al final del embarazo puede producirse la remisión completa. El examen clínico al comienzo del embarazo no permite pronosticar la evolución durante la gestación. El embarazo es más difícil de manejar al comienzo de la MG y se recomienda que las mujeres afectadas por MG se embaracen en la época en que su enfermedad está estable.

La necesidad de un aborto terapéutico por la MG es infrecuente o nula y la frecuencia de abortos espontáneos no va en aumento.

Los InC orales son el tratamiento de primera línea durante el embarazo. Los InC intravenosos están contraindicados ya que pueden provocar contracciones uterinas. La prednisona es el agente inmunosupresor de elección.

No se recomiendan los inmunosupresores por su efecto mutagénico potencial. Sin embargo, otros especialistas sostienen que la azatioprina y también la ciclosporina pueden ser usados en forma segura durante el embarazo (Ferrero S, 2005) pero se han descrito casos de malformación fetal cuando la azatioprina ha sido recibida antes de la concepción.

Hasta no tener más información, no se recomienda el micofenolato mofetil durante el embarazo. La plasmaféresis y la IgIv se han indicado en casos en los que se requería una mejoría inmediata y transitoria durante el embarazo.

El sulfato de magnesio no está indicado para el manejo de la preeclampsia debido a sus efectos bloqueantes neuromusculares. Los barbituratos son un tratamiento adecuado. El trabajo de parto y el parto son habitualmente normales. Para el parto o la operación cesárea se prefiere la anestesia regional. La MG no afecta el músculo liso uterino y por lo tanto no se compromete el primer estadio del trabajo de parto. En el segundo estadio, hay riesgo de fatiga del músculo estriado y puede ser necesario el uso de fórceps o vacuo extractor.

La debilidad derivada del pasaje transplacentario de autoanticuerpos patógenos de la madre puede manifestarse en el feto in útero como artrogriposis, debilidad de los movimientos fetales, polihidramnios por fallas en la deglución fetal, hipoplasia pulmonar por reducción de los movimientos respiratorios fetales, hidropesía fetal y muerte del feto. Es probable que la falta de movimientos fetales sea el factor responsable de este fenotipo complejo, también conocido como secuencia (o síndrome) de deformación fetal akinésica.

Se produce cuando los anticuerpos específicos contra las isoformas fetales de los receptores de acetilcolina (RAc) atraviesan la placenta y paralizan el feto en el útero. No hay una correlación directa entre la gravedad de la enfermedad materna y esta condición fetal. La disminución de los movimientos fetales es una indicación de plasmaféresis o IgIv. El nacimiento de un niño con artrogriposis obliga a investigar la MG en la madre.

Las complicaciones del embarazo por la MG también pueden provenir de una enfermedad autoinmune coincidente o una disfunción inmunológica subyacente.

La lactancia no es un problema para las madres miasténicas, a pesar del riesgo teórico de que los anticuerpos RAc maternos pasen al recién nacido.

Miastenia grave neonatal transitoria (MGNT)

El 10-20% de los recién nacidos de madres con MG mediada inmunológicamente sufren una forma temporaria de MG. La gravedad de los síntomas no se correlaciona con la gravedad de los síntomas de la madre. El nivel de anticuerpos maternos se correlaciona con la frecuencia y la gravedad de la MGNT, la cual ocurre raramente en los niños de madres seronegativas.

Es posible que los futuros hijos de una madre afectada que ha tenido un hijo con MGNT también estén afectados. Estos niños son hipotónicos y se alimentan mal durante los 3 primeros días. En algunos recién nacidos, los síntomas pueden retrasarse 1-2 días. Los síntomas suelen tardar menos de 2 semanas en manifestarse pero pueden continuar durante unas 12 semanas, lo cual se correlaciona con la vida media de los anticuerpos neonatales. No se sabe bien porqué algunos recién nacidos presentan debilidad y otros no, a pesar de tener  concentraciones iguales de anticuerpos. Algunas madres con anticuerpos dirigidos específicamente contra los RAc fetales pueden estar asintomáticas lo cual hace más difícil el diagnóstico de MGNT.

Todos los niños nacidos de madres miasténicas deben ser examinados cuidadosamente al nacer. La detección de anticuerpos en el niño es una evidencia importante aunque las madres sean seronegativas y hayan dado a luz niños afectados seronegativos.

La mejoría luego de una inyección de 0,1 mg/kg de edrofonio apoya el diagnóstico de MGNT pero puede ser difícil evaluar la respuesta al fármaco en un neonato intubado y ventilado. La mejoría después del edrofonio no distingue a la MGNT de algunos síndromes miasténicos congénitos. Una disminución de la respuesta a la estimulación repetitiva de un nervio confirma la transmisión neuromuscular anormal, pero tampoco distingue a la MGNT de aquellos síndromes.

Los recién nacidos afectados con trastornos de la deglución o respiratorios requieren tratamiento sintomático con InC. En los pocos niños que presentan debilidad respiratoria estaría indicada la plasmaféresis.

Miastenia grave inducida por d-penicilamina

La d-penicilamina se utiliza para el tratamiento de la artritis reumatoidea, la enfermedad de Wilson y la cistinuria. Raramente, los pacientes tratados con d-penicilamina durante varios meses desarrollan un síndrome miasténico que desaparece al suspender la medicación. En general, la miastenia inducida por la d-penicilamina es leve y limitada a los músculos oculares.

El diagnóstico suele ser difícil debido a que la debilidad puede pasar desapercibida cuando la artritis es grave. El diagnóstico se confirma por la respuesta a los InC, la presencia de anormalidades características en el electromiograma y anticuerpos anti RAc en el suero. Es posible que la d-penicilamina estimule o realce una reacción inmunológica contra la unión neuromuscular.

Los InC suelen aliviar los síntomas. Es común que la respuesta miasténica provocada por la d-penicilamina remita dentro del año de haber suspendido el fármaco. Si a pesar de la suspensión los síntomas miasténicos persisten debe ser tratada como una MG adquirida.

Síndromes miasténicos congénitos (SMC)

Los SMC comprenden un grupo heterogéneo de trastornos no inmunológicos determinados genéticamente por varias anormalidades de la transmisión neuromuscular. Desde el punto de vista individual y colectivo, estos trastornos son poco frecuentes y algunas formas solo han sido descritas en 1 o 2 familias. En la mayoría de las formas, los síntomas están presentes al nacer pero en otros, los síntomas pueden aparecer recién en la primera infancia o aún en al comienzo de la adultez. Excepto la MGNT, todas las miastenias que comienzan al nacer son genéticas. La MG que comienza en la lactancia o la niñez puede ser genética o adquirida.

Se sabe o se presume que todas las formas genéticas de la MG son transmitidas por herencia autonómica recesiva, excepto el síndrome de las cadenas lentas, la cual se hereda en forma autonómica dominante. Algunas tienen cuadros clínicos o electrodiagnósticos características pero en muchas, la forma específica solo puede ser determinada mediante estudios genéticos o estudios morfológicos y electrofisiológicos especializados realizados en una muestra de biopsia.

Existe una predominancia masculina de 2:1. En la infancia pueden aparecer oftalmoparesia y ptosis como así una paresia facial leve. La oftalmoplejía suele ser incompleta al comienzo pero puede progresar hasta la parálisis completa durante la lactancia o la infancia. Algunos niños desarrollan fatiga generalizada y debilidad, las que suelen ser leves comparadas con la oftalmoplejía. Es raro el distrés respiratorio.

La miastenia congénita se debe sospechar en cualquier recién nacido o lactante con ptosis u oftalmoparesia. La debilidad que varía de tiempo en tiempo debe hacer sospechar la miastenia. En los niños de más edad, un interrogatorio cuidadoso permitirá detectar a otros familiares afectados.

La inyección subcutánea de edrofonio produce a menudo una mejoría transitoria de la motilidad ocular. En algunos músculos de las extremidades se observa una respuesta disminuida a la estimulación repetitiva de un nervio pero si los músculos de las manos muestran una respuesta normal puede ser necesario probar los músculos proximales o faciales. La combinación del examen clínico, la respuesta a los InC y los hallazgos electromiográficos suelen ser suficientes para hacer el diagnóstico definitivo de miastenia congénita y, en algunos casos, para caracterizar el subtipo.

En muchas formas de SMC los InC mejoran la debilidad muscular de las extremidades. La debilidad de los músculos oculares responde menos a estos fármacos. En algunos niños, la debilidad responde a la 3,4-diaminopiridina. La timectomía y la inmunosupresión no son efectivas.

Deficiencia congénita de RAc

La mayoría de los pacientes con miastenia congénita tiene una deficiencia primaria de RAc. Se ha descrito un grupo genéticamente heterogéneo con más de 50 mutaciones, con herencia autonómica recesiva o esporádica. La edad del comienzo de los síntomas oscila desde la lactancia hasta la adultez. Las manifestaciones clínicas incluyen hipotonía, insuficiencia respiratoria, debilidad de los músculos oculares y bulbares y deformidades esqueléticas. Los hallazgos en los estudios electrodiagnósticos no se distinguen de los correspondientes a la MG autoinmune.

Deficiencia de acetilcolina transferasa (ACT)

Esta condición, previamente denominada SMC con apnea episódica o miastenia infantil familiar, tiene cuadros clínicos y electrofisiológicos característicos que difieren de los SMC. La hipotonía generalizada se presenta al nacer y la evolución del recién nacido se complica por episodios repetidos de apneas que ponen en riesgo la vida y dificultan la alimentación.

Puede haber artrogriposis. En general, la función de los músculos oculares es normal. Unas semanas después de nacer, el niño recupera fuerza y, en última instancia, respira sin ayuda. Sin embargo, los episodios de apneas riesgosas ocurren repetidamente durante la infancia y niñez, y aun en la vida adulta. A menudo, un hermano sufre muerte súbita y puede ser que no se sospeche hasta que nazca el segundo niño afectado.

El edrofonio suele mejorar la debilidad y el distrés respiratorio. Los músculos débiles pueden mostrar una disminución de la respuesta a la estimulación repetitiva del nervio pero puede se observa mejor en los músculos más fuertes, solamente cuando el músculo se fatiga después de varios minutos de estimulación repetitiva del nervio o por contracción voluntaria. En algunos pacientes se comprobó la resíntesis y nueva concentración de acetilcolina en el nervio motor.

En la mayoría de los niños con deficiencia de ACT los InC mejoran la fuerza. A medida que el paciente tiene más edad la debilidad mejora, los ataques respiratorios son menos frecuentes y la necesidad de medicación disminuye. En niños de varias familias con este síndrome tratados con 3,4-diaminopiridina asociada a piridostigmina se ha conseguido una mejoría sintomática sostenida.

Síndrome miasténico congénito de cadenas lentas (SMCCL)

Este síndrome puede ser difícil de distinguir de la MG adquirida debido a que el comienzo de los síntomas recién puede ocurrir en la edad adulta. La enfermedad es heredada en forma autonómica dominante y a menudo existen antecedentes familiares similares.

El SMCCL es raro. El comienzo de los síntomas siempre ocurre después de la infancia y puede tardar en aparecer hasta la tercera década. La debilidad progresiva afecta selectivamente los brazos, las piernas, el cuello y los músculos faciales. A diferencia de otros síndromes congénitos, los músculos sintomáticos son atróficos.

La respuesta a la estimulación repetitiva del nervio está disminuida. Se han observado descargas repetitivas después de la estimulación del nervio, similar a lo que ocurre en la toxicidad por InC o la deficiencia congénita de acetilcolinesterasa en la placa terminal. El defecto responsable es un tiempo prolongado de apertura de los canales de acetilcolina. El sulfato de quinidina y la fluoxetina pueden mejorar la fuerza en este cuadro.

Fármacos que con efectos adversos en la MG y el lupus eritematoso sistémico (LES)

Los fármacos que alteran la transmisión neuromuscular aumentan la debilidad de los pacientes con MG. Algunos de ellos tienen un efecto directo sobre la transmisión sináptica y pueden enmascarar una MG subclínica o exagerar la debilidad en los pacientes con trastornos de la transmisión neuromuscular (MG, LÉS, botulismo). Un cuadro común en la MG es la tardanza en la recuperación respiratoria luego de una anestesia general durante la cual se han utilizado bloqueantes neuromusculares en un paciente con un síndrome respiratorio que requirió antibióticos, con empeoramiento de la función neuromuscular.

Otros fármacos pueden inducir un trastorno inmunológico que desemboca en la MG. Este cuadro se observa más frecuentemente en pacientes que sufren una MG inducida por d-penicilamina, aunque también se han publicado casos de pacientes tratados con tiopronina, piritioxina, hidantoína, trimetadiona y cloroquina.

Los efectos de los agentes bloqueantes neuromusculares competitivos como la d-tubocurarina y el pancuronio son exagerados y prolongados en los pacientes con MG. Los agentes despolarizantes como la succinilcolina también deben administrase con precaución. Algunos antibióticos (en particular los glucósidos, los macrólidos y los ketólidos), los antiarrítmicos (quinina, quinidina y procainamida) como así los bloqueantes de los canales de calcio y adrenérgicos ß también pueden bloquear la transmisión neuromuscular y aumentar la debilidad.

La telitromicina, un antibiótico ketólido, requiere suma precaución. Los medios de contraste iodados empeoran la MG y el LES, quizás por quelación del calcio. Los bloqueantes ß oftálmicos y la tobramicina pueden enmascarar o exacerbar la debilidad de la MG. También se han publicado los mismos efectos adversos de muchos otros fármacos pero no siempre es posible evitar su utilización.  

Traducción: Dra. Marta Papponetti. Esp. Medicina Interna.