Anatomía

La región de la unión neuromuscular se conoce como la placa motora terminal. Las neuronas motoras que parten de la médula espinal van por sus respectivas raíces, plexos y nervios periféricos para ingresar a los músculos. En ellos, los axones se ramifican para inervar entre 10 y 500 fibras musculares. En esta región, llamada nervio terminal, se pierde la mielina. Esta zona altamente especializada forma un pequeño bulbo o botón terminal, dentro del cual hay vesículas sinápticas que contienen el neurotransmisor acetilcolina.

Farmacología

La síntesis de acetilcolina se produce en el nervio terminal por reacción química de acetato más colina mediada por la enzima colina acetiltransferasa. La acetilcolina queda guardada en 3 tipos de vesículas, la de liberación rápida que es la primera en ser liberada ante el estímulo nervioso. El segundo tipo es el depósito de movilización y el tercer tipo de vesículas es donde se produce la síntesis de acetilcolina y su “envasado” en vesículas.

Fisiología

La liberación del neurotransmisor es de dos tipos: espontáneo por interacción de un solo quantum de acetilcolina con su receptor y la liberación evocada de la acetilcolina que produce una despolarización transitoria de la membrana posináptica en respuesta a una liberación sincronizada de numerosos quantum de acetilcolina, llamada potencial de la placa terminal. Si el potencial de la placa terminal es de suficiente magnitud, se excede el umbral del potencial de acción generando un potencial de acción que se propaga a lo largo de la membrana del músculo.

Los episodios presinápticos de la transmisión neuromuscular incluyen al potencial de acción del nervio despolarizando la membrana axonal y produciendo un aumento de la conductancia del calcio dependiente del voltaje. El ingreso del calcio extracelular en el axón Terminal, inicia la liberación de acetilcolina. La exocitosis del contenido de las vesículas sinápticas se produce en zonas de liberación altamente especializadas, descargándose la acetilcolina en la hendidura sináptica. Hay una rápida difusión a lo largo de la hendidura sináptica hacia los receptores de acetilcolina.

La unión de la acetilcolina con sus receptores específicos produce un aumento de la permeabilidad del sodio y del potasio de 1 milisegundo de duración y que despolariza localmente la zona de la placa terminal con un potencial de acción que produce la contracción muscular. La despolarización sináptica finaliza por difusión pasiva de la acetilcolina hacia fuera de las hendiduras sinápticas y por su descomposición en acetato y colina por la acetilcolinesterasa.

En la Miastenia Gravis (MG) adquirida, la acetilcolina es liberada en cantidades normales, pero está distorsionada y simplificada la membrana posináptica del músculo. También está reducido el número de receptores de acetilcolina y existen anticuerpos adheridos a la membrana.

Las siguientes observaciones señalan que la MG es una enfermedad autoinmune:

• Los pacientes con MG generalmente tienen otras afecciones autoinmunes.
• La transmisión neonatal de una forma transitoria de las enfermedades autoinmunes también se observa en la MG.
• El tratamiento con corticosteroides y otros agentes inmunosupresores produce mejoría de la MG.
• La enfermedad mejora luego de la extracción de linfa por drenaje del conducto torácico y empeora por la administración de una proteína linfática (probablemente inmunoglobulina G [IgG]) de alto peso molecular).
• El recambio de plasma que elimina anticuerpos circulantes, produce mejoría transitoria en la mayoría de los pacientes con MG.
• El suero de los pacientes con MG contiene anticuerpos contra los receptores de la acetilcolina, pero este hallazgo no se da en todos los casos.
• En el músculo del paciente con MG, hay moléculas de IgG y de componentes del complemento que están adheridas a la placa posináptica de la membrana.

Timo

Desde hace tiempo se sospecha la participación del timo en la MG. Un 10% de estos pacientes tienen tumor de la glándula y un 70% tienen hiperplasia del timo que señala una actividad inmunitaria aumentada. El timo posee todos los elementos necesarios para la patogénesis de la MG. De todas maneras, hay pacientes que tienen timomas sin MG y la enfermedad puede aparecer años después de extirpado el tumor. Cuando coexiste el timoma con la MG, ésta es de mayor intensidad.

Cuadro clínico

Características y evolución de la MG

La ptosis o la diplopía es el síntoma inicial en dos tercios de los pacientes. En un 16% de los pacientes el síntoma inicial es dificultad para mascar, tragar o hablar y en un 10% se observa debilidad en los miembros.

La debilidad de la MG se caracteriza porque fluctúa durante el día, aumentando con el correr de las horas diurnas. Los síntomas oculares se manifiestan durante la lectura, mirar cine o televisión o al manejar un vehículo. Un interrogatorio más profundo y sutil permite detectar antecedentes leves de estos síntomas mucho antes de que se manifiesten ostensiblemente.

En el paciente sin tratamiento, la enfermedad es generalmente progresiva y antes de la inmunoterapia una tercera parte de los pacientes mejoraba espontáneamente, otra tercera parte empeoraba y la tercera restante fallecía por la enfermedad.

Los factores intercurrentes que empeoran la evolución son: infecciones (especialmente las virales respiratorias), alteraciones de la tiroides, embarazo y fármacos que afectan la transmisión neuromuscular.

En el interrogatorio el médico debe indagar si el paciente está tomando fármacos que empeoran el cuadro de MG. Estos agentes son:

• Succinilcolina, tubocurarina y otros agentes bloqueantes neuromusculares.
• Quinina, quinidina y procainamida.
• Antibióticos
  - Aminoglucósidos: gentamicina, kanaminicna, estreptomicina, neomicina
  - Quinolonas: ciprofloxacina, levofloxacina, norfloxacina, ofloxacina, pefloxacina
  - Macrolidos: eritromicina, azitromicina 
• Beta-bloqueantes
• Bloqueantes cálcicos
• Sales de magnesio
• Agentes de contraste a base de yodo

Examen físico

Es imprescindible que el examen físico detecte debilidades en distintos grupos musculares probando la fuerza de los mismos. La mayoría de los pacientes presentan debilidad en los músculos oculares, especialmente el recto medio del ojo, lo que produce asimetrías visibles. El músculo frontal suele estar crónicamente contraído para compensar la ptosis palpebral, dándole a la persona un semblante de preocupación o de sorpresa. El cierre de los párpados está debilitado en casi todos los pacientes con MG y puede ser la única debilidad residual después de una remisión completa.

La debilidad de los músculos orofaríngeos produce cambios en la voz, dificultades en mascar, tragar y alteración del aspecto facial. La debilidad del músculo del velo del paladar puede hacer que los líquidos retornen por la nariz durante la deglución.

Clasificación de la MG

El grupo de trabajo de expertos de la Myasthenia Gravis Foundation of America, realizó una clasificación diseñada para identificar subgrupos de pacientes con MG que comparten distintos aspectos clínicos de gravedad o del pronóstico de la enfermedad. La clasificación no sirve para evaluar la evolución. La Tabla 1 muestra la clasificación de la MG facial.

Tabla 1. Clasificación de la MG facial

Genética de la MG

La forma autoinmune de la MG no se trasmite por herencia mendeliana, pero los hijos de padres con MG tienen alrededor de 1000 veces más posibilidades de presentar la enfermedad que el resto de la población.

El complejo antigénico de leucocitos humanos (HLA), ocupa una extensa región del cromosoma 6p21y se divide en 3 regiones o clases; las clases 1 y 2 contienen genes que codifican moléculas de membrana que presentan epítopes antigénicos a los linfocitos. Esta combinación de genes está asociada con un gran número de enfermedades autoinmunes o relacionadas con la inmunidad. Ciertos tipos de HLA predisponen a la MG, mientras que otros la rechazan.

Procedimientos diagnósticos en la MG

Pruebas físicas

Además del examen físico y la inspección del rostro que es de gran utilidad se utilizará la prueba de la debilidad de las mandíbulas, abriéndolas manualmente contra la resistencia del paciente. A una persona sana es imposible abrirle las mandíbulas.

En el 20% de los pacientes con MG la debilidad se inicia en los músculos de un miembro o del cuello y tronco. Los flexores del cuello se afectan con mayor frecuencia que los extensores y que los músculos tríceps y deltoides.

Prueba del edrofonio

El edrofonio y otros inhibidores de la colinesterasa retardan la descomposición de la acetilcolina por inhibición de la acetilcolinesterasa lo que prolonga la interacción entre la acetilcolina y sus receptores en la membrana posisnáptica. La debilidad de un determinado grupo muscular se mejora con esta prueba y su máxima utilidad es cuando revierte una ptosis palpebral o mejora el habla que son territorios que el paciente puede mejorar con esfuerzos voluntarios. La sensibilidad de la prueba del edrofonio oscila entre el 60% y el 90% en la MG de los músculos oculares y es aún mayor en la MG generalizada. Esta prueba no es específica y se puede ver en pacientes con aneurismas intracraneales, tumores cavernosos, lesiones del encéfalo, etc.

La dosis promedio de edrofonio es de 3,3 mg por vía intravenosa, pero se puede aumentar si dentro de los 60 segundos no se observó respuesta favorable. Los pacientes que no responden con esta prueba pueden hacerlo luego de la inyección intramuscular de 0,5 mg de metilsulfato de neostigmina.

La prueba del edrofonio puede producir náuseas, calambres gástricos, sialorrea, sudoración y fasciculaciones. La prueba se deberá hacer disponiendo de atropina para contrarrestar los ocasionales casos de bradicardia intensa. El efecto de los inhibidores de la colinesterasa sobre los músculos oculares se puede evaluar mejor con electromiografía, tonometría, oculografía y pruebas de motilidad ocular.

Anticuerpos

Anticuerpos contra los receptores de acetilcolina (ACRAc). La determinación de ACRAc es una prueba esencial de diagnóstico para la MG. Estos anticuerpos se encuentran en el 80% de los pacientes con MG generalizada y en el 55% de los que tienen debilidad ocular. La presencia de ACRAc confirma el diagnóstico de MG, pero su ausencia no lo excluye. Los resultados falso-positivos con la determinación de ACRAc son raros, pero pueden verse en otras enfermedades autoinmunes.

Otros autoanticuerpos. En el suero de muchos pacientes con MG se encuentran autoanticuerpos contra varios antígenos del músculo, especialmente en aquellos con timomas o comienzo tardío de la MG. Estos anticuerpos no son patogénicos, pero se encuentran más a menudo en pacientes con grados más severos de la enfermedad sugiriendo que la intensidad de la enfermedad se relaciona con una respuesta humoral más vigorosa contra muchos antígenos.

Los anticuerpos anti-titina se encuentran en pacientes con comienzo tardío de la enfermedad o con timomas y por lo tanto son biomarcadores de timoma en pacientes jóvenes. Los anticuerpos anti-RyR se encuentran en el 75% de los pacientes con timomas y en aproximadamente 10 al 20% de las MG sin timoma. Su sensibilidad para detectar timomas es del 70%.

Los anticuerpos del receptor músculo-específico de tirosina quinasa, un componente de la superficie de la membrana esencial para la transmisión neuromuscular, se encuentran en el 35-50% de los pacientes con MG que son seronegativos para los ACRAc.

Pruebas de electrodiagnóstico

Estimulación repetida del nervio. La estimulación repetida de un nervio que inerva a un músculo sintomático muestra una caída de la respuesta luego de una serie sucesiva de estímulos. La medicación con anticolinesterasas se debe suspender 12 horas antes de la prueba.

Cuando la estimulación repetida de un nervio es normal y existe una fuerte sospecha de alteración en la unión neuromuscular, se realizará electromiograma de fibra aislada de al menos un músculo sintomático. Cuando el electromiograma de fibra aislada es normal y persiste la sospecha de alteración en la unión neuromuscular, se repetirá el estudio en otro músculo.

En los laboratorios con disponibilidad de electromiograma de fibra aislada, será el estudio de primera opción ya que es más sensible que la estimulación repetida de un nervio.

La respuesta decreciente ante la estimulación repetida de un nervio se observa más a menudo en los músculos proximales, como los faciales, el bíceps el deltoides y el trapecio.

Electromiograma de fibra aislada. El electromiograma de fibra aislada es la prueba clínica más sensible de transmisión neuromuscular y muestra aumentos del jitter (variaciones de la latencia entre un estímulo y la respuesta) en casi todos los pacientes con MG. El jitter alcanza su máxima variación en los músculos débiles. En la debilidad muscular extraocular, el jitter aumenta en el músculo extensor común de los dedos en casi el 90% de los pacientes.

El aumento del jitter es un signo inespecífico de transmisión neuromuscular anormal y por lo tanto se puede ver en otras afecciones neurológicas motoras. Un jitter normal en un músculo con debilidad contráctil excluye alteraciones de la transmisión neuromuscular como causa de la debilidad.

Enfriamiento muscular

La debilidad de un músculo en la MG mejora habitualmente al enfriar el músculo. Esta es la base de la prueba del apósito con hielo donde el enfriamiento de una ptosis palpebral mejora la elevación del párpado. Un apósito con hielo se aplica sobre el párpado afectado durante un período de dos minutos y se determina el grado de mejoría.

Se pueden observar pruebas positivas en casos donde incluso la prueba del edrofonio dio negativa. Un metanálisis de 6 estudios mostró que la prueba del enfriamiento muscular tiene una sensibilidad del 89% y una alta especificidad en los pacientes con MG y es de particular valor en los casos de ptosis palpebral.

Resumiendo los estudios diagnósticos se observa que:

• La prueba del edrofonio suele ser diagnóstica en pacientes con ptosis palpebral o con oftalmoparesis, pero es menos útil para estudiar otros músculos.
• La presencia de ACRAc o de anticuerpos del receptor músculo-específico de tirosina quinasa asegura el diagnóstico de MG, pero su ausencia no excluye la enfermedad.
• La estimulación repetida del nervio confirma el deterioro de la transmisión neuromuscular, pero suele ser normal en la lesión ocular leve o pura.
• El electromiograma de fibra aislada muestra un aumento del jitter en casi todos los pacientes con MG y un jitter normal excluye la MG como causa de debilidad del músculo.
• Ninguno de los estudios electrodiagnósticos son específicos de la MG.
• El método del enfriamiento muscular es de técnica simple y es de alta sensibilidad y especificidad en los pacientes con ptosis palpebral.

Estudios complementarios

Una vez diagnosticada la MG, se debe estudiar la función tiroidea, los valores de vitamina B12 en suero y una radiografía de tórax y si es posible una tomografía computada para detectar timomas. Se llevará a cabo una prueba de tuberculina si se contempla una prueba de inmunosupresión.