Eje Cortico Limbico
Hipotalamo Hipofiso Gonadal Femenino
(C-L-H-H-G femenino)

Estrógenos

Descripción  y circulación 
Los estrógenos son hormonas esteroideas, de tres tipos: estriol (E1), estradiol (E2) y estrona (E3)
La segunda forma, el estradiol  es la más activa en la mujer fértil.

Deben circular unidos a proteínas transportadoras,  la sex human binding globulin (SHBG) Estas proteínas regulan la cantidad de hormona biológicamente activa, que es la capaz de difundir dentro de la célula.

Las sustancias naturales con función estrogénica (en realidad propiedad SERM como aprenderemos más adelante) son llamadas fitoestrógenos. Son sustancias con estructura diferente a los E2 pero con acción similar, SERM, sobre todo antidepresiva y preventiva de los efectos metabólicos de la depleción estrogénica. Pertenecen a más de  30 especies, entre los cuales se destacan:

o cumestranos (trébol, alfalfa, coles)
o lignanos (lentejas, cereales, lino)
o isoflavones: genisteína y daidzeína  (soja)

Son las más utilizadas hoy en terapias de reemplazo hormonal para el síndrome climatérico.

Hablaremos en forma suscinta del síndrome climaterico en la entrega de envejecimiento.

La cantidad de moléculas de estrógenos naturales o sintéticos y sus formas de presentación y esquemas de administración en la menopausia excede el objetivo de nuestra entrega.;  en nuestros libros pueden leerse también las controversias sobre su uso y los últimos estudios al respecto.

Los SERMS (raloxifeno, fitoestrogenos, por ej.) son moduladores selectivos de los receptores estrógenicos, que tienen acción estrogénica pero respetando mama y útero.
Los STEARS (tibolona, por ej.), son moléculas que desde el punto de vista PNIE son las más adecuadas ya que han demostrado mucha acción en SNC.

Receptores
Los primeros receptores a estrógenos (ER) identificados fueron los receptores intracelulares, que son proteínas que se unen a porciones específicas del ADN denominados elementos de reacción a estrógenos (ERE) ocasionando el aumento o disminución de la transcripción de genes específicos responsables de la síntesis de determinadas proteínas (funcionales, estructurales, receptoras). Este es un tipo de acción genómica directa en la que intervienen dos tipos de receptores el ER alfa y el más recientemente descubierto el ER beta (presente en el cerebro desde el desarrollo embrionario y distribuidos en el adulto en sistema límbico, hipotálamo, hipófisis, amígdala y corteza cerebral). Hay tres funciones detalladas para estos receptores: la unión a la hormona, la unión al ADN y la regulación de la transcripción genética, que los  convierten en importantes moléculas regulatorias.

Otro tipo de acción genómica, pero en este caso de acción indirecta, es mediada por receptores de membrana, vía segundos mensajeros como la proteinkinasa C,  el AMPc y la proteinkinasa A y la proteinkinasa mitógeno activada (MAPK/ERK). Por esta vía ERK activada se  transloca al núcleo para interactuar directamente con otros actores de transcripción nuclear (CREB, cfos/cjung). Recordemos que a diferencia de la anterior es genómica pero indirecta.

Finalmente los estrógenos presentan un tipo de acción no genómica, no mediada por receptores, que se encuentra íntimamente vinculada a la supervivencia celular que involucra efectos antioxidantes y que es la menos vinculada a la acción reproductiva

Acciones
Desde el neurodesarrollo los E2 estimulan crecimiento y diferenciación de los conos de crecimiento axonales en el cerebro en desarrollo, siendo las células de Purkinje el principal sitio de producción de E2 y PG de novo en la vida neonatal. A su vez E2 promueven el crecimiento dendrital de estas células.

Los estrógenos tienen principalmente tres funciones:
• Promueven el desarrollo y el mantenimiento de las estructuras reproductoras de la mujer (en particular la mucosa del endometrio), de sus características sexuales (voz, distribución de la grasa, distribución del vello, etc)
• Ayudan al mantenimiento del control del balance electrolítico
• Aumentan el anabolismo de las proteínas, siendo sinérgicos en este aspecto con la hormona del crecimiento.
Niveles moderados de estrógenos en sangre inhiben la liberación de la GnRH hipotalámica con la consiguiente reducción de la producción de LH y FSH por la hipófisis (tema del otro apartado)

Por otra  parte, y dentro de lo concerniente a esta materia, en el SNC adulto los E2 producen o estimulan varias funciones, que podemos dividir en algunos grupos de efectos:

Neuromodulación
· Colocalizan con receptores de NGF
· Aumentan actividad acetilcolinatransferasa (promnésico)
· Modulan positivamente a receptores NMDA  glutamatérgicos.
· Co-expresan con neurotrofinas resultando en convergencia de mecanismos de señalización intracelular: MAP-kinasas, ERK1 y ERK2
· En células gabaérgicas estimulan la PLC induciendo la formación de IP3, con liberación de Ca  intracelular
· En neuronas dopaminérgicas  estimulan el AMPc
· En astrocitos activan la MAP-kinasa
· Estimulan factores transcripcionales BDNF (sinaptogénesis, neurogénesis)
· Regulan expresión de genes para proteína ácida fibrilar y apolipoproteína E y endoteliales para la utilización de glucosa, con lo cual  modulan nocicepción en médula espinal.

Antidepresion
• Incrementan liberación de catecolaminas (estimulante)
• Desplazan al triptofano de su unión a la albúmina (= a + 5HT )
• Altas concentraciones inhiben a la MAO (IMAO)
• Producen down-regulation del receptor 5-HT2  ( actividad SSRI)
• Modulan la síntesis de 5-HT, la transcripción del receptor 5-HT, y la densidad y la respuesta a la estimulación serotoninérgica
Es decir que la acción beneficiosa de la TRH sobre el ánimo se debe al estímulo estrogénico sobre el tono adrenérgico y serotoninérgico. Zarate demostró que la administración de estrógeno equino conjugado por 21 días durante seis ciclos aumenta los niveles de DA, 5-HT y Beta-endorfinas y  disminuye los de NA 

Proteccion antistress
• Regulan el feedback inhibitorio del exceso de Glucocorticoides sobre el eje.
• En cantidades normales son homeostáticos.
• En exceso predispone a vulnerabilidad al stress y la depresión, ante un trauma crónico.
Es decir, que como tantas otras veces solo un rango normal es adecuado para la homeostasis mientras que excesos o déficits son perjudiciales

En resumen el estradiol  coopera en el SNC en el desarrollo, la neuroplasticidad, los eventos neuroendocrinos, el efecto antidepresivo y en la respuesta a la injuria tisular.

Así consignamos una función neuroprotectora, antidepresiva, promnésica y homeostática.

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