Eje Cortico Limbico
Hipotalamo Hipofiso Prolactinico (C-L-H-H-P)

Prolactina (PRL)

Síntesis
Se sinteza principalmente en las células basófilas de la adenohipófisis. Circula por plasma hacia sitios donde se encuentran sus receptores específicos en hipófisis, hipotálamo, sustancia nigra, plexos coroideos, glándula mamaria, útero, ovario, testículo, vesícula seminal, glándulas sudoríparas y lagrimales, tejido adiposo, músculo, riñón, hígado, bazo, ganglios linfáticos, timo, médula ósea y células inmunes, entre otras.
Es decir que la PRL no posee un órgano blanco específico, como lo hacen el resto de las hormonas hipofisarias, lo que le confiere heterogenicidad funcional.

 Muchos de los tejidos antes mencionados tienen además de receptores específicos, la capacidad de sintetizarla. Es de esta forma que la actividad biológica se conserva entre un 20 y un 50 % luego de la hipofisectomía, variando su nivel en distintas edades. Es decir que la síntesis principal de PRL se lleva a cabo fundamentalmente en la hipófisis, y en menor medida en el hipotálamo y otros órganos. Se supone que la PRL periférica llegaría al SNC a través de los plexos coroideos, ya que no atraviesa la barrera hematoencefálica (BHE).

Dentro de la hipófisis, más allá de los lactótropos, una parte importante de la síntesis se lleva a cabo en las células somatótropas. Esto se debe a que la PRL, la hormona de crecimiento (GH) y el lactógeno placentario se encuentran íntimamente relacionados por compartir la familia de genes que codifican para cada una de estas moléculas. Se propone que ancestralmente constituyeron un único gen, y que el curso de la evolución biológica las diferenció. Esto se verifica en el hecho de que la GH humana muestra cierta acción lactogénica, por su similitud estructural con la PRL. Estos fenómenos son ampliados en la entrega sobre cronobiología y evolución.

Variantes estructurales

Por otra parte, la molécula misma de PRL ha sufrido cambios estructurales a través de la evolución, con porciones que se mantuvieron estables a través de los años. Esto determina variantes estructurales de la molécula, con diferencias en sus localizaciones y actividades biológicas, que se describen a continuación:

Esta tabla nos grafica claramente la heterogenicidad biológica de la PRL, pero al mismo tiempo abre el interrogante de sus correlaciones funcionales en la PNIE. Cuando se logre evaluar la relación entre estas variantes moleculares y los mecanismos receptoriales involucrados se podrá dilucidar el mecanismo involucrado en el centenar de acciones que algunos autores atribuyen a esta hormona. (ver más adelante)

Entre estas formas, la de mayor interés en la practica diaria es la llamada macroprolactina (componente big y big big) que no tiene acción biológica pero es dosada junto a la PRL activa, en los dosajes convencionales. Ante una hiperprolactinemia sin signos clínicos, conviene solicitar las pruebas laboratoriales específicas para descarte de macroprolactina, antes de tomar decisiones diagnósticas o terapeúticas apresuradas.

Receptores

El receptor prolactínico presenta cinco isoformas que varían en localización, tamaño y mecanismos de transducción.

Pero todas sus isoformas muestran igual sitio de unión al ligando. El  gen que codifica para el mismo se encuentra a nivel del brazo corto del cromosoma 5, albergando además el gen del receptor de la GH. Ambos receptores poseen estructura y función muy similares (compartiendo casi la tercera parte de la molécula). Pertenecen a una superfamilia de receptores de citoquinas clase I junto a los de las interleuquinas, factores estimuladores de colonias granulocíticas y macrofágicas y leptinas, entre otras.

Vida media y ritmo circadiano

La PRL es una molécula que posee una vida media significativamente corta, oscilando entre los 5-10 minutos.

Presenta modificaciones normales en sus valores de referencia, entre 5 y 20 ng/ml.
Estas oscilaciones fisiológicas se encuentran determinadas por:

· el sexo, con valores algo mayores en la población femenina;
· el momento vital del individuo con:  incrementos en el feto y los neonatos, el embarazo y la lactancia (con predominio nocturno que aumenta los valores basales), y fase lútea de mujeres en edad reproductiva, mostrando un leve descenso en el sexo masculino luego de la sexta década.

Existe, al igual que con otras sustancias, una variabilidad individual, aún con valores normales.

Posee también un ritmo circadiano con un pico durante la mañana, sin mostrar correlaciones con otros patrones hormonales, lo que sugiere un mecanismo de control diferente a otras hormonas. Su ritmo secretorio es pulsátil con picos cada 95 minutos, generalmente con mayores concentraciones nocturnas. Se segrega en sueño no REM. Se estipula que recién superando los 50 ng/ml se originan cambios biológicos, no siempre con correlación clínica.

Acciones

Posee mecanismos de acción endócrinos, parácrinos y/o autócrinos, que le confieren además de su carácter hormonal un rol como factor de crecimiento, como neurotransmisor y como inmunomodulador.

Clásicamente ha sido asociada a la función maternal, presentando un incremento fisiológico de sus concentraciones plasmáticas durante el embarazo. La estimulación directa de la PRL sobre la glándula mamaria, determina el crecimiento y desarrollo de los alvéolos, promoviendo la síntesis láctea. Por otra parte, el incremento de las demandas metabólicas desarrolladas en este período requiere por parte del organismo una serie de cambios y adaptaciones, donde la PRL participa como hormona anabólica, aumentando la masa grasa y muscular.

Por último, la función maternal lleva implícito también adaptaciones conductuales que se desarrollan tanto en mujeres como en hombres que asumen la función maternal. Respecto de esto, en ratas hipofisectomizadas, se demuestra un enlentecimiento en la aparición de conductas maternales mientras que tras la administración de prolactina disminuye significativamente dicho período de latencia. En monos machos se vió que aquéllos que cargan con sus crías tienen 5 veces mayores concentraciones de prolactina que los que no lo hacen. Es llamativo que en ratas hipofisectomizadas y ovariectomizadas, la GH puede actuar como factor estimulante de la conducta maternal, pero no se ha dilucidado si es a través de sus receptores o de los de PRL.

Al mencionar los cambios conductuales de la maternidad, debemos tener en cuenta que estos involucran tanto a la cría como a su entorno. Estudios en animales de experimentación, muestran que la PRL repercute sobre la conducta reproductiva, incrementa la ingesta en algunas especies, actúa sobre el balance hídrico y por otra parte media la respuesta frente al stress. Es importante reparar en el hecho de que esta hormona muestra mayor influencia fisiológica en especies menos evolucionadas.

La secreción de PRL determina una importante inhibición de la liberación del factor liberado de gonadotrofinas o LHRH (por aumento del tono opioide) y por lo tanto de gonadotrofinas; además produce una disminución en la sensibilidad gonadal a las gonadotrofinas, tanto en el ovario como en el testículo. La consecuencia endocrinológica es un descenso en las concentraciones de estrógenos y testosterona circulantes. Conductualmente, esto se traduce en un descenso de conductas de apareamiento en animales y de libido en humanos.

En la población masculina la hiperprolactinemia y la disminución de la libido es difícil de analizar, ya que la misma no siempre se asocia a niveles bajos de testosterona.

Tan importante como el rol maternante y sexual es su rol inmunitario. La  PRL actúa sobre la inmunomodulación y la autoinmunidad con actividad inmunoestimuladora. Por lo tanto, las variaciones ascendentes o descendentes de sus concentraciones comprometerán la inmunidad. La acción de PRL sobre la inmunomodulación  se basa en la síntesis linfocitaria de prolactina (PRL-like), junto a otras sustancias como el péptido vasoactivo intestinal (VIP) y la somatostatina (sustancias inhibidoras). Esta PRL es exclusiva del sistema inmune, con una función parácrina o autócrina., mediante la cual:

· Modula la acción y síntesis de linfoquinas.
· Actúa en forma sinérgica con la IL-1, IL-6, IL-4 y el IFN gamma.
· Facilita la producción de anticuerpos (Ig E).
· Estimula la linfoproliferación a nivel periférico.
· Favorece la mitosis de astrocitos a nivel central.
· Aumenta el factor regulador de interferones.
· Interviene en la autoinmunidad

Uno de los hallazgos más significativos en el área inmune, fue la elevación de la PRL sérica a los 7 días del rechazo a transplantes. Este dato junto con el aumento sérico de PRL, que se reconoce previo al rechazo, hace hipotetizar que esta hormona podría actuar como predictor de tales casos. Hoy se sabe que el receptor sobre el cual actúa la ciclosporina (principal droga inmunosupresora para evitar el rechazo), es el receptor linfocitario de PRL. Por lo tanto esta droga actúa como un agonista competitivo del receptor de PRL. Se propone entonces que el uso de antiprolactínicos (tipo bromocriptina), permitiría recurrir a menores dosis de la droga, posibilidad que lograría disminuir los efectos tóxicos de la misma. También puede utilizarse la dexametasona, ya que inhibe la síntesis de la PRL linfocitaria.

Además, PRL mostró en otras investigaciones actividad sobre otros órganos linfáticos, como ser restaurador sobre la regresión tímica y como sustancia inductora en la formación de receptores a IL-2, en las células del bazo.

A nivel de la población de células inmunitarias, hay trabajos que ponen de manifiesto que la PRL provoca una inhibición sobre las células Natural Killer (NK), vinculándose por esta acción con la patogenia tumoral. Por otra parte determina una estimulación sobre la producción de células B, otorgándole un rol significativo en la modulación de la respuesta inmune de tipo humoral.  

En un trabajo realizado en nuestro país dirigido por Intebi, se logró evidenciar en un grupo de pacientes hiperprolactinémicas por adenomas, comparado con un grupo control de pacientes tumores hipofisarios no secretantes de GH ni de PRL, las siguientes modificaciones inmunes:

· Aumento de la diferenciación espontánea y disminución en la respuesta a la diferenciación inducida de linfocitos B a plasmocito.
· Aumento en la diferenciación a plasmocitos inducida por antígenos (se verifica una mayor concentración de inmunoglobulinas).
· Disminución en la migración de neutrófilos.
· Menor respuesta de linfocito B al estímulo mitógeno PWM, como si se encontrara determinado por una pre-activación de dichos linfocitos. Este último ítem también fue observado en pacientes con aumento en la hormona de crecimiento (acromegalia), recordando que la prolactina y la GH comparten acciones sobre el sistema inmune.

La mayor parte de los pacientes habían sufrido experiencias traumáticas tempranas, tema sobre el que volveremos más adelante.

Existen trabajos muy actuales que intentan demostrar una acción antitumoral del la PRL en ensayos con animales de experimentación. El receptor prolactínico es similar al receptor para interferón, pudiendo ser éste compartido con otras sustancias inmunomoduladoras.
 
Se concluye entonces, que la PRL cumpliría un rol modulador en la expresión de genes implicados en procesos de autoinmunidad, donde también podría estar jugando un papel significativo el stress biológico concomitante a la patología instalada.

La función más recientemente descubierta pero fundamental, es que PRL actúa en la sinaptogénesis para la creación de nuevas neuronas y las podas sinápticas para destruir arborizaciones neurales que hayan caído en desuso.

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