Ya se han iniciado los estudios en humanos. El problema es que manipular el gen de la longevidad, el sirt-1, podría ser un arma de doble filo: también está implicado en el desarrollo tumoral
J.L. DE LA SERNA | I.P.
La carrera para encontrar la fuente de la eterna juventud no ha cesado, a pesar de que, hasta ahora, todos los intentos han sido fallidos. Sin embargo, un compuesto, el resveratrol, presente en la piel de las uvas y en el vino tinto, podría dar respuesta, al menos en parte, al enigma de la duración de la vida.
La historia es la siguiente: dos científicos estadounidenses, Leonard Guarente y David Sinclair, identificaron hace años un grupo de genes que codifican unas proteínas, las sirtuinas, íntimamente relacionadas con la supervivencia celular. Y demostraron en estudios con animales que la vida se prolonga cuando se activan esos enzimas.
El resveratrol, un potente antioxidante que fabrican las plantas para hacer frente al estrés, es capaz de estimular la acción de las sirtuinas. El problema es que los humanos no pueden ingerir cantidades suficientes de fuentes naturales: la dosis terapéutica equivaldría a beber 10.000 botellas de vino. Por eso crearon una nueva molécula. / PÁGINA 4
Guarente es profesor de Biología del Instituto de Tecnología de Massachusetts (el famoso MIT), en EEUU. Sinclair es profesor de la Universidad de Harvard y codirector del laboratorio sobre biología del envejecimiento que tiene su famosa facultad de Medicina.
El primero inició hace 20 años las investigaciones que han probado la importancia de una familia de genes, bautizados con el nombre de SIRT porque codifican una proteína llamada sirtuina, que modulan una cadena de procesos metabólicos íntimamente relacionados con la duración de la vida. Al parecer, los SIRT activan el mecanismo que pone en marcha el organismo para defenderse cuando se le somete a privaciones como, por ejemplo, de alimento.
Ya se sabía que una dieta muy baja en calorías (entre un 40% y un 60% inferior a la considerada normal) es capaz de alargar la vida. Estudios realizados por estos investigadores en animales han demostrado que cuando se les somete a una restricción calórica entran en una especie de letargo, ralentizan su crecimiento, posponen la reproducción y activan genes relacionados con la reparación de los daños en el ADN y otras moléculas clave. De esta manera, consiguen vivir más.
DEFENSA
«Lo hemos podido estudiar muy bien en organismos fáciles de manejar como las levaduras o un tipo de gusano», asegura a SALUD el doctor Guarente. «También hemos visto que se trata de un mecanismo que perdura en la evolución y se mantiene en moscas, ratones, primates y humanos. Tiene mucho sentido: en épocas de escasez los seres vivos superiores intentan prolongar la vida mientras se ralentiza la reproducción en espera de que los tiempos mejoren, la comida sea más abundante y la supervivencia de la descendencia esté garantizada», dice.
«Lo que ocurre [con el resveratrol] es que si lo queremos utilizar con el fin de cumplir más años en buenas condiciones, harían falta cantidades enormes para activar los SIRT de forma eficiente», asegura Sinclair. Demasiada uva o demasiado vino. Se estima que la dosis terapéutica necesaria para un humano sería la equivalente a beber 10.000 botellas de tinto. «Hacen falta, por tanto, fármacos mucho más potentes que el resveratrol que puedan recetarse en pastillas y que contribuyan no sólo a prolongar la vida sino a tratar también las patologías relacionadas con el envejecimiento», añade el experto.
FÁRMACOS
Que Guarente y Sinclair trabajen en EEUU, y más concretamente en el área de Massachusetts que es cuna de infinidad de empresas de biotecnología, ha sido determinante para que los dos se hayan decidido a crear compañías farmacéuticas en las que desarrollar moléculas, como la citada, capaces de estimular estos genes de la longevidad y, de paso, tratar y prevenir las enfermedades asociadas a la vejez.
Sinclair es, hasta cierto punto, el 'padre' de Sirtris Pharmaceuticals, una firma que ya cotiza en el mercado tecnológico NASDAQ de Nueva York y que esta semana estaba valorada en la bolsa en algo más de 250 millones de euros.
En Sirtris se han centrado en buscar pequeñas moléculas que activen los SIRT. Una de ellas dispara la acción del SIRT-1 y consigue en animales de experimentación unos resultados sorprendentes. Los ratones tratados con el compuesto no engordan aunque coman, y corren sin cansarse el doble que sus congéneres en los que se usó un placebo (sustancia inactiva).
Además, sus parámetros sanguíneos son excelentes. Su metabolismo de la glucosa mejora y se reduce la resistencia a la insulina, dos indicativos asociados a un menor riesgo de desarrollo de trastornos diabéticos. Y aumenta el gasto energético. La gran maquinaria intracelular, la mitocondria, el almacén de la energía que el organismo necesita para seguir viviendo, funciona mucho mejor en los roedores tratados que en los del grupo control.
La incidencia de muchas de estas dolencias, incluida la enfermedad cardiovascular, el Alzheimer y el cáncer se incrementa exponencialmente a medida que cumplimos años. Y aunque se desconoce el motivo último, se sabe que, al menos en animales, la restricción calórica retrasa el inicio de muchas de estas patologías más frecuentes en edades avanzadas. ¿Podrían tener un componente metabólico común. ¿Y podría ese producto capaz de emular el efecto de una dieta hipocalórica retrasar igualmente su desarrollo?
Sirtris -que no ha encontrado en animales ningún efecto secundario importante de sus productos- ya ha comenzado las primeras investigaciones en humanos para intentar dar respuesta a estos interrogantes. Ha iniciado en la India los ensayos clínicos en fase I. Con éstos se investigará la tolerancia y la farmacodinámica de un nuevo medicamento para comprender mejor cómo hay que administrarlo en posteriores estudios, en los que se intentará conocer su eficacia real. «Hemos ido a la India porque el número de diabéticos tipo 2 [la del adulto] que no han recibido tratamiento farmacológico es elevado y porque existe una capacidad alta de hacer una ciencia muy buena», apunta Sinclair.
Los datos preliminares de estos trabajos en humanos, que se publicarán dentro de algunos meses, parecen prometedores, aunque todavía no se han concretado con pruebas fehacientes.
Ni Sinclair ni Guarente se inmutan cuando se les recuerda que, de forma muy frecuente, trasladar los resultados de la fase I a las farmacias es un hecho imposible, porque las investigaciones tropiezan a menudo con dificultades insalvables.
«En cualquier caso», tercia Guarante, «hay otros genes de la familia SIRT involucrados en estos procesos y, si fallan las primeras moléculas, encontraremos aquellas que frenen a alguno de ellos». A eso se le llama optimismo y confianza. La pareja está convencida de que ha encontrado uno de los grandes avances biomédicos que caracterizarán estos primeros años del siglo XXI.
Puede, sin embargo, que las nuevas investigaciones que se publican esta misma semana en la revista 'Nature' empañen '' parte de sus expectativas. Sus autores describen cómo la manipulación del SIRT-1 puede revelarse como un arma de doble filo, ya que entre las múltiples funciones metabólicas que regula este gen 'maestro' está también la tumorogénesis, es decir, la capacidad de promover un cáncer.
Los trabajos, realizados en ratones, revelan como otra proteína, la DBC1, controla la actividad del SIRT-1 y modula el mecanismo de la apoptosis, la muerte celular programada, una función crítica en el desarrollo tumoral. De hecho, la inhibición del SIRT-1 se señala como una nueva diana terapéutica del tratamiento oncológico. ¿Inhibirlo para controlar el cáncer o activarlo para prolongar la edad? Los fármacos para controlar el SIRT-1 serán beneficiosos dependiendo de las circunstancias.
Ciencia genética convertida en cosmético de lujo
ISABEL ESPIÑO
"Sin ciencia no hay belleza", dice Daniel Maes, vicepresidente de investigación y desarrollo de Estée Lauder. El estudio de los genes de la longevidad y su activación mediante el resveratrol ya ha cosechado sus primeros frutos en el campo de la industria cosmética. El próximo mes de marzo, esta compañía lanzará en España una crema que partió del trabajo de David Sinclair y Leonard Guarente. En sus experimentos de laboratorio, estos investigadores no sólo han visto que los animales tratados con el antioxidante viven más, sino que también «tienen un aspecto más joven», contó Sinclair durante la presentación del producto. «Lo que tienes que tener en mente es que la piel es un órgano. Para vivir más, hay que protegerlo», explica Guarente. Así, parecía lógico pensar que la piel respondería del mismo modo que el resto del organismo a la activación de los genes de la longevidad (las sirtuinas). A Maes le fascinó tanto la investigación que estaban realizando los dos científicos que se puso en contacto con ellos.
Su colaboración se ha materializado ahora en la primera aplicación de las propiedades antienvejecimiento del resveratrol: una crema facial. Al tratarse de un producto tópico, la investigación resulta más fácil que con los suplementos orales. «Necesitas muchos menos estudios que cuando se aplica sistémicamente», aclara Guarente. Lo cierto es que hasta ahora numerosos ungüentos ya incluían entre sus ingredientes esta sustancia, debido a sus conocidos efectos antioxidantes y antirritantes. Sin embargo, para actuar en las capas profundas de la piel y en la reparación celular se necesitan grandes cantidades de resveratrol, con lo que la sustancia se volvía inestable. Para evitarlo, el laboratorio cosmético ha desarrollado un sucedáneo del resveratrol que resulta más estable. Lo han llamado resveratrate o la molécula de la juventud.
El resveratrate se transforma en resveratrol en las capas vivas de la piel (la más profunda de la epidermis), donde se mantiene durante unas 30 horas. «No sólo podemos estabilizar la molécula, sino que conseguimos una liberación lenta y controlada», dice Maes. La idea es permitir que el resveratol se active en las capas más profundas de la piel, donde ha de estimular las sirtuinas. «Las células de la piel siempre van con prisa. Se dividen demasiado rápido y no tienen tiempo de reparar su material genético. Ralentizando la división celular [que es lo que hace la activación de este mecanismo biológico], muchas de ellas podrían vivir más tiempo para reparar los daños sobre el ADN [causados por la contaminación, el ozono o la exposición al sol]. Damos a las células más tiempo para repararse», resume Maes. El producto, que pertenece a la gama de lujo Re-Nutriv de Esteé Lauder, tendrá un precio en el mercado de 248 euros.
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'ELIXIRES' QUE FRACASARON
La búsqueda de la fuente de la eterna juventud es una quimera a la que la ciencia no ha podido resistirse. En los últimos años se han postulado otros candidatos a elixir antienvejecimiento:
Terapias hormonales. Se han probado terapias sustitutorias con hormona del crecimiento, testosterona o con dehidroepiandrosterona (DHEA). Ninguna ha demostrado tener efectos beneficiosos y sí riesgos, en particular de desarrollar tumores. No se recomienda su uso.
Antioxidantes. Las vitaminas A, E y C, minerales (como el selenio), la coenzima Q y el licopeno. No hay controversia sobre sus beneficios tomados de forma natural a través de la dieta, pero no se aconseja ingerirlos como suplementos salvo indicación médica. A altas dosis, algunos se han asociado a un exceso de mortalidad.
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El ejercicio, el único remedio que ha demostrado 'frenar' el tiempo
Ni píldoras milagrosas, ni cremas prodigiosas, ni bisturís mágicos. Hoy por hoy, la única receta eficaz para mantenerse joven por más tiempo es practicar cada día, al menos durante 30 minutos, una actividad física moderada de tipo aeróbico, como caminar o montar en bici. Algo que haga trabajar al corazón y con él al resto de los músculos del organismo. Así de claro lo dejaron los expertos que han participado esta semana en un simposio internacional sobre envejecimiento organizado en Madrid por la Fundación Areces.
El endocrinólogo estadounidense Sreekumaran Nair explicó cómo el ejercicio constante ayuda a combatir los efectos deletéreos de la edad en el organismo, en concreto el daño oxidativo que el paso de los años ocasiona al ADN mitocondrial de las células y que afecta negativamente a la capacidad muscular y a su resistencia. Según el científico, «estudios en roedores demuestran que la actividad física regular puede invertir esta disfunción mitocrondrial y ralentizar el proceso de envejecimiento».
Otras investigaciones en población mayor han demostrado que la forma física de las personas activas se rejuvenece entre 10 y 25 años respecto a la de las que no hacen nada. Esta misma semana se conocían también los resultados de otro estudio en gemelos que certifica los beneficios del ejercicio en la supervivencia celular. Así, se observó que los más activos tenían unos telómeros (fragmentos de ADN situados en los extremos de los brazos cromosómicos, que se acortan con la edad) más largos que los sedentarios. ¿Pero cuánta actividad es necesaria para vivir más? Según Nair, los mayores deben moverse cada día y combinar el ejercicio aeróbico con estiramientos y pesas. Tres días de actividad a la semana es suficiente para los más jóvenes.