Introducción
La hiperplasia suprarrenal congénita (HSC) es uno de los desórdenes hereditarios más comunes, siendo el 95% de los casos atribuibles a la deficiencia de 21 hidroxilasa.
Los pacientes afectados tienen defectos en la biosíntesis de cortisol que conduce a la producción excesiva de andrógenos suprarrenales. Como resultado, las niñas con déficit clásico de 21 hidroxilasa presentan al nacimiento genitales ambiguos y típicamente muestran la proyección de imagen genitourinaria como parte de la evaluación diagnóstica inicial. En cambio, los niños no tienen signos manifiestos de la enfermedad.
Las malformaciones de la zona urogenital baja que ocurren en la HSC como resultado de la virilización de los genitales externos femeninos incluyen clitoromegia, fusión posterior de labios, y seno urogenital.
Sin embargo, se encuentra escasa información en relación a la presencia de malformaciones de la zona urogenital alta en estos pacientes.
Los informes preexistentes son limitados por carencia de imágenes del tracto genitourinario y la inclusión de pocos pacientes. Hasta el momento, no se ha realizado ningún estudio sistemático que investigue la zona urogenital alta en los pacientes con HSC.
El objetivo de este estudio fue determinar la incidencia, características, y significación clínica de las anomalías urogenitales altas detectadas durante el estudio diagnóstico a través de las imágenes en niñas con HSC.
En base a la observación clínica, la hipótesis de los autores fue que la frecuencia de las anomalías urogenitales en niñas con HSC era más alta que en la población en general.
Métodos
Se contó con la aprobación del comité evaluador institucional. Se evaluaron las historias clínicas de pacientes seguidos por HSC clásica en la clínica endocrinológica pediátrica del hospital de Riley entre 1985 y 2005. También se incluyeron niñas que tenían HSC y consultaron en ese centro para someterse a una genitoplastia feminizante. Se consideró criterio de elegibilidad que se hubieran realizado imágenes urogenitales.
Las variables consideradas fueron edad, sexo, tipo de HSC, grado de virilización, tipo de malformación urogenital, antecedentes de infecciones urinarias altas (IUA), incontinencia, empleo de profilaxis antibiótica, historia de cirugía urogenital, función renal, y años de la historia clínica. El grado de virilización en ambos sexos fue determinado usando la escala de Prader basada en el examen físico inicial.
La clasificación de Prader consiste en una escala de 5 puntos en la cual 1 representa virilización mínima y 5 representa genitales externos completamente masculinizados.
Análisis estadístico
Se utilizó Microsoft Excel 2000 para la estadística descriptiva y SPSS 11.5 para otros análisis.
Los datos se expresaron como media de SDs. La media fue utilizada para datos que resentaron dispersión extensa. El test de Students fue realizado para comparación entre los grupos.
Resultados
De 107 pacientes (41 niños y 66 niñas) candidatos potenciales para el estudio, se excluyeron 39 niños porque no tenían imágenes genitourinarias. Las 66 niñas tenían una cistouretrografía miccional (CUGM) y ecografía pélvica como parte de la evaluación diagnóstica inicial para genitales ambiguos, mientras que 2 niños tenían imágenes por sospecha de IUA en el período neonatal. Ninguna de las anomalías genitourinarias fueron detectadas en el período prenatal.
La edad media de los pacientes fue de 8.4 +/- 5.5 años (rango 0.58 a 18.25 años)
El 81% de los pacientes (55) tenía la forma clásica de deficiencia de 21 hidroxilasa perdedora de sal, 7 (el 10%) tenían la forma virilizante simple del déficit de 21 hydroxilasa, 2 (el 3%) tenían deficiencia de 11 hidroxilasa, y 4 (el 6%) tenían inicio tardío de HSC.
Todas las niñas con examen genital inicial documentado (n 63) tenían virilización significativa de los genitales con grados 3 a 5 de la escala de Prader con excepción de tres que tenían grado 1.
Las anomalías genitourinarias estaban presentes en 14 (21.2%) niñas. Todas menos una 1 tenían deficiencia de 21 hidroxilasa y 13 (el 81%) tenían la forma perdedora de sal.
Las anomalías urogenitales fueron diagnosticadas con una mediana de edad de 0.71 años (rango:0.16-5.9) durante el estudio rutinario para genitales ambiguos.
Las anormalidades específicas consistieron en doble sistema colector con hidronefrosis obstructiva en uno, hidronefrosis unilateral moderada en dos, hidronefrosis bilateral moderada a servera no obstructiva en dos, reflujo vesicoureteral unilateral (RVU) grado 1 a 3 en dos, y
RVU bilateral grado 1 a 3 en siete.
Los dos niños fueron diagnosticados inmediatamente después del nacimiento con obstrucción de la unión ureteropélvica en uno y el otro con riñón malrotado a la izquierda con hidronefrosis en el otro riñón.
Nueve niñas (el 65%) recibieron profilaxis antibiótica, sin embargo 2 de ellas sufrieron múltiples infecciones urinarias que requirieron que requirieron internación y tratamiento antibiótico endovenoso a pesar de la profilaxis.
Cuatro pacientes (3 niñas y 1 niño) requirieron corrección quirúrgica de las anomalías del tracto genitourinario.
Una niña requirió cirugía por IUA recurrente, una por empeoramiento del reflujo grado 3, y una por doble sistema colector derecho e hidronefrosis. El niño requirió cirugía por obstrucción de la unión ureteropélvica e hidronefrosis.
Las cirugías consistieron en reimplante ureteral bilateral (dos pacientes) y colocación stent ureteral doble J derecho (dos pacientes).
De las 14 niñas con anomalías genitourinarias, 9 fueron seguidas en la institución y 5 fueron referidas desde otros centros médicos. Los pacientes referidos eran similares respecto al tipo de HSC y a la naturaleza de las anomalías genitourinarias.
Los pacientes fueron seguidos por un urólogo pediátrico por un promedio de 5.9 a 5.2 años (rango: 0.6-14.0) con ecografías renales seriales, CUGM, o otras exploraciones. Tres pacientes presentaron resolución del reflujo grado 2 o 3; uno presentó mejoría de la hidronefrosis; y en siete, las anomalías urogenitales permanecieron estables. En una niña, el reflujo empeoró en un período de 2 años de grado 1 a 3, por lo que fue sometida al reimplante ureteral bilateral.
Ningún paciente desarrolló incontinencia, insuficiencia renal, o hipertensión hasta el momento.
No se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre el tipo de HSC o el grado de virilización basado en la escala de Prader entre pacientes que tenían anomalías urogenitales y los que no las presentaban.
En el grupo evaluado, en las niñas con HSC, la incidencia de anomalías del tracto urogenital superior fue del 21.2%, en contraste con el 2 a 4% estimado para la población general. Conclusiones Comentario No es infrecuente encontrarnos en la práctica pediátrica con algún paciente que presente hiperplasia suprarrenal congénita (HSC), ya que es uno de los desórdenes hereditarios más comunes. Este estudio demuestra la alta incidencia de anomalías del tracto urogenital superior que presentan al menos las niñas con este diagnóstico (más de diez veces que en la población general). Es clara la importancia de incluir en el estudio rutinario de estos pacientes la búsqueda sistemática de las malformaciones mencionadas, ya que agregan morbilidad y riesgo de daño renal secuelar definitivo, si no son adecuadamente tratadas.
Discusión
Alguna forma de intervención quirúrgica fue requerida en el 21% de las niñas con anomalías y en uno de los niños.
No pudieron determinarse secuelas adicionales de estas malformaciones, por ejemplo infecciones frecuentes, porque a 9 niñas con anomalías el urólogo les había indicado profilaxis antibiótica.
A pesar de los antibióticos, dos de las niñas en profilaxis tenían IUA recurrentes que son una complicación reconocida del RVU y pueden dar lugar a daño renal irreversible.
Esto está en contraste con el riesgo de IUA en las niñas que tienen HSC y no presentan anomalías del tracto urogenital superior, las cuáles no presentan más riesgo que la población general.
De este modo, la mayor morbilidad parece ser una consecuencia de las anomalías del tracto urogenital superior en estos pacientes.
La información publicada previamente sobre las anomalías del tracto genitourinario superior en HSC ha sido muy limitada.
Un estudio ocasional de todas las formas de HSC no pudo identificar anomalías congénitas renales o urogenitales en ningún paciente, en cambio, dos pequeñas series identificaron malformaciones genitourinarias en el 40 y 80% de los pacientes respectivamente.
Estos estudios junto con los datos de los autores permiten establecer una incidencia aumentada de anomalías del tracto urogenital en pacientes con HSC comparados con la población general.
La causa exacta de este fenómeno es desconocida. Una explicación es que podría ser el resultado del nivel anormalmente alto de andrógenos en el útero. Apoya a esta hipótesis la observación de que la implantación de propionato de testosterona en conejos femeninos da como resultado anormalidades del mesonefros en los fetos.
Las variaciones genéticas en cuanto a sensibilidad y biosíntesis de andrógenos también se han propuesto como causa de influencia en la expresión del exceso del andrógeno en niñas con HSC y por lo tanto podrían explicar porqué algunos pacientes con HSC desarrollan las anomalías genitourinarias y otros no.
Otra posibilidad es que ocurran anormalidades bioquímicas dentro la glándula suprarrenal como resultado de deficiencias enzimáticas y puedan afectar el desarrollo del brote uréter desde el conducto Wolff.
Una relación integral entre el desarrollo gonadal y renal fue sugerida, de hecho se identificaron defectos de genes que causan anormalidades en ambos órganos.
En niñas con HSC la ecografía pélvica y el genitograma se incluyen en la evaluación básica inicial pacientes con genitales ambiguos.
Una debilidad de este estudio es que las imágenes no estaban disponibles para los niños. Por lo tanto se desconoce si los niños con HSC también tienen una incidencia aumentada de anormalidades urogenitales. Aunque los 2 niños incluidos en el estudio se han afectado como resultado de HSC, estas anormalidades congénitas podrían también haber sido coincidentes. Sin embargo, es interesante señalar que existen informes que demuestran anomalías urogenitales en niños con HSC.
Los autores señalan que un defecto adicional de este trabajo es que no hay información acerca de la presencia de síntomas urinarios sutiles que pueden no haber sido documentado en la historia clínica, como frecuencia, urgencia, o incontinencia leve.
Estudios prospectivos en ambos géneros, así como investigación adicional in vitro e in vivo enfocada a la relación entre el desarrollo genitourinario y el hiperandrogenismo, mostrará aspectos imprescindibles en estos resultados.
La incidencia de las anomalías del tracto urogenital superior de las niñas con HSC es diez veces más alta que en la población general y las secuelas clínicas potencialmente serias.
Aunque la fisiopatología subyacente de esta observación aún no es del todo clara, estos resultados proporcionan información valiosa para el asesoramiento genético y para los pediatras que están implicados en el cuidado de niños con HSC.
Si bien, el trabajo no ha sido lo debidamente representativo en la población masculina, parece ser oportuna, la detección también en los varones, al menos hasta que se realicen estudios exhaustivos en esta población. 