Introducción
La reducción de los niveles plasmáticos del colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad (LDLc [low-density lipoprotein cholesterol]), uno de los objetivos terapéuticos para los pacientes con riesgo cardiovascular (CV) aumentado, es difícil de lograr, especialmente cuando deben alcanzarse valores < 70 mg/dl.
El propósito fundamental del ensayo EXamination of Potential Lipid-modifying effects Of Rosuvastatin in combination with Ezetimibe versus Rosuvastatin alone (EXPLORER) fue comparar la eficacia y seguridad de la rosuvastatina, administrada como monoterapia (en su dosis más efectiva, de 40 mg) o en combinación con ezetimibe (10 mg), durante 6 semanas, en una población con riesgo elevado de enfermedad cardiovascular. Este trabajo presenta las conclusiones de esa investigación.
Pacientes y métodos
Diseño del estudio. El ensayo clínico fue aleatorizado, sin cegamiento, contó con grupos paralelos y se realizó en 58 centros de los EE.UU, Alemania, Suiza, Austria y Sudáfrica.
Los pacientes, que debían suspender cualquier fármaco hipolipemiante utilizado hasta el momento, recibieron indicaciones para cumplir con las guías dietéticas del National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III (ATP III). Luego de un período de preinclusión (lead-in) de 6 semanas de extensión, los participantes seleccionados fueron asignados de modo aleatorio a recibir 40 mg de rosuvastatina como monoterapia, o igual dosis de este fármaco en combinación con 10 mg de ezetimibe, durante 6 semanas adicionales.
Pacientes. Fueron elegibles los individuos mayores de 18 años, de ambos géneros, con antecedente de hipercolesterolemia y coronariopatía, pruebas clínicas de aterosclerosis o riesgo CV equivalente. Se requirió la presencia de niveles plasmáticos de LDLc ≥ 160 mg/dl y < 250 mg/dl en 2 determinaciones y de triglicéridos (TG) en ayunas < 400 mg/dl.
Los criterios de exclusión se relacionaron con el antecedente de hipersensibilidad a los fármacos en estudio o de miopatía relacionada con la rosuvastatina, la presencia de inestabilidad clínica posterior a un evento CV, la insuficiencia cardíaca congestiva grave, la programación de cirugía de revascularización coronaria previa al inicio del estudio, las neoplasias, el hipotiroidismo no controlado, la insuficiencia hepática o renal y la hipercolesterolemia familiar.
Criterios de valoración del estudio. El criterio de valoración principal fue el porcentaje de pacientes que lograron alcanzar el valor plasmático de LDLc propuesto por el ATP III, es decir, menos de 100 mg/dl, al término de las 6 semanas de tratamiento.
Las variables secundarias de evaluación, relacionadas con las recomendaciones del ATP III, incluyeron el porcentaje de participantes que lograron niveles de colesterol no asociado a lipoproteínas de alta densidad (no-HDLc [high-density lipoprotein cholesterol]) < 130 mg/dl o de LDLc < 100 mg/dl, cuando la trigliceridemia basal era ≥ 200 mg/dl. Para aquellos sujetos con riesgo CV muy alto, se analizó la disminución del LDLc por debajo de 70 mg/dl y del colesterol no-HDLc a menos de 100 mg/dl, valores que surgieron de la actualización de las guías internacionales durante la realización del estudio.
Los investigadores también examinaron el cumplimiento de los objetivos propuestos por la guía 2003 European lipid goals, respecto de la reducción del LDLc (< 100 mg/dl o 115 mg/dl, según el nivel de riesgo) y del colesterol total (< 175 mg/dl o 190 mg/dl). Se evaluó el cambio porcentual, en relación con el valor inicial, del HDLc, no-HDLc y LDLc, el colesterol total, los TG, los índices lipídicos (especialmente LDLc/ HDLc), las apolipoproteínas (apo) A-I y apoB, el índice apoB/apoA-I y la proteína C reactiva de alta sensibilidad (PCR-as).
Resultados
La población de estudio estuvo constituida por 469 individuos, con igual proporción de géneros y edad promedio de 63 años ± 10 años. Aproximadamente el 92% era de origen caucásico. En total, 226 pacientes asignados a la monoterapia con rosuvastatina y 231 de aquellos que recibieron el tratamiento combinado completaron el ensayo clínico.
Valoración de la eficacia
Al término de las 6 semanas de farmacoterapia y, de acuerdo con los objetivos terapéuticos propuestos por el APT III, un porcentaje significativamente mayor de pacientes con tratamiento combinado alcanzó niveles de LDLc < 100 mg/dl (variable principal del estudio), en comparación con quienes recibieron rosuvastatina sola (94% y 79.1%, respectivamente; p < 0.001).
En el primer grupo mencionado, también hubo mayor proporción de participantes que presentaron cifras de no-HDLc < 130 mg/dl y de LDLc < 100 mg/dl, con TG de base ≥ 200 mg/dl, que en el grupo alternativo (p < 0.001). Además, entre los sujetos con riesgo CV muy elevado, el número de pacientes que logró mejorar el perfil lipídico, de acuerdo con las nuevas recomendaciones, fue significativamente mayor cuando se administró la combinación de ezetimibe y rosuvastatina, que cuando se indicó el último agente solo: se comprobaron valores de HDLc < 70 mg/dl en 79.6% y 35.0% de los pacientes, respectivamente (p < 0.001).
En relación con los criterios de valoración basados en la guía 2003 European lipid goals, un porcentaje notablemente mayor de los participantes tratados con ambos fármacos alcanzó los objetivos propuestos, en comparación con aquellos que recibieron monoterapia (descenso del HDLc de 93.6% y 74.3% de cada grupo, y del colesterol total y HDLc juntos, en 90.6% y 68.3% de los pacientes, respectivamente; p < 0.001 para ambos casos).
Al comparar las determinaciones de laboratorio iniciales con las obtenidas luego de las 6 semanas de farmacoterapia, se constató mayor descenso porcentual del LDLc al emplear la combinación de rosuvastatina y ezetimibe que el primer agente solo (-69.8% versus -57.1%, p < 0.001). Los demás componentes del perfil de lípidos plasmáticos también mejoraron notablemente con el tratamiento combinado, en relación con el inicio del estudio (p < 0.001). El nivel de apoB y el índice apoB/apoA-I disminuyeron de manera más notable entre los sujetos que recibieron ambos agentes hipolipemiantes que en el grupo de monoterapia (p < 0.001 en ambos casos). El valor de apoA-I se redujo 3.2% y 1.6% en estos grupos, respectivamente (p = 0.202).
Por otra parte, al final del estudio, el descenso porcentual promedio de la PCR-as fue significativamente mayor en los participantes tratados con ambos fármacos (-46.4% versus -28.6%); además, más individuos de este grupo alcanzaron cifras < 3 mg/l, es decir, lograron control adecuado de este factor de riesgo CV.
Evaluación de la seguridad
En general, ambas alternativas terapéuticas fueron bien toleradas y, tanto la frecuencia como el tipo de los eventos adversos (EA), fueron similares en ambos grupos de tratamiento. Se notificaron EA en 31.5% de los sujetos asignados a la combinación de fármacos y en 33.5% de aquellos que recibieron monoterapia. Los episodios referidos con mayor frecuencia correspondieron a elevación de los niveles de transaminasas (2.5%) en el primer grupo y a mialgias (2.2%), en el segundo. Este último EA fue el más habitual, en conjunto, aunque no se constató incremento de los valores plasmáticos de las enzimas musculares en ningún caso. Durante el estudio, se informaron muy pocos EA graves, pero se produjo 1 muerte debida a infarto de miocardio, que no se consideró relacionada con la medicación en estudio.
La frecuencia de proteinuria fue algo superior en los sujetos tratados con rosuvastatina sola, pero los análisis post hoc indicaron que no se produjo deterioro de la función renal sino mejoría de la tasa de filtración glomerular.
Discusión
Según los autores, el EXPLORER es el primer ensayo clínico a gran escala que evaluó la eficacia y la seguridad de la rosuvastatina, la estatina actualmente disponible más eficaz, en combinación con ezetimibe, un fármaco que inhibe la absorción intestinal del colesterol, en pacientes con hipercolesterolemia y riesgo CV aumentado. Además, la dosis inicial de rosuvastatina empleada en este trabajo superó la habitualmente recomendada para la práctica clínica, que varía entre 5 mg/día y 20 mg/día.
Luego de 6 semanas de tratamiento combinado, se observó reducción del 70% de la concentración plasmática promedio de LDLc, mientras que en los participantes tratados con rosuvastatina como monoterapia, este descenso fue del 57%; la diferencia entre ambos grupos (13%) fue similar a la notificada al agregar ezetimibe a dosis máximas de simvastatina (13%), pero mayor que al sumar el primer fármaco a dosis altas de atorvastatina (7%).
La combinación de rosuvastatina y ezetimibe permitió que mayor cantidad de pacientes alcanzara los objetivos terapéuticos recomendados por el ATP III, que cuando se administró rosuvastatina sola; a las 6 semanas de tratamiento, el 94% y el 79% de los sujetos de cada grupo mostraron valores de LDLc < 100 mg/dl, mientras que 92% y 69% de ellos, respectivamente, lograron no-HDLc < 130 mg/dl. Este hallazgo es trascendente si se considera que algunos trabajos recientes han señalado que los pacientes con riesgo CV elevado obtienen mejores resultados clínicos cuando logran descender los valores de LDLc y que estos beneficios son superiores si las cifras disminuyen, incluso, por debajo de las habitualmente recomendadas.
Por consiguiente, la necesidad de tratamientos efectivos para controlar los niveles de LDLc es tanto mayor cuanto más estrictos se tornan los valores de referencia. Las guías actuales del ATP III han sugerido que este parámetro no debería superar los 70 mg/dl en los pacientes con riesgo CV muy elevado, y la American Heart Association ha extendido esta indicación a todos los sujetos con antecedente de coronariopatía.
En el presente ensayo clínico, un porcentaje significativamente mayor de los participantes tratados con la combinación de rosuvastatina y ezetimibe, en comparación con aquellos que recibieron monoterapia con rosuvastatina, mostraron valores de LDLc < 70 mg/dl al término del estudio (80% versus 35%, respectivamente; p < 0.001). Este resultado fue superior al notificado por un trabajo previo, en el que la administración conjunta de ezetimibe y simvastatina permitió que el 64% de los sujetos alcanzara el valor mencionado.
Las pruebas disponibles indican que la mejoría en el perfil general de los lípidos plasmáticos también se relaciona con resultados clínicos más satisfactorios en los sujetos con riesgo CV aumentado. La combinación terapéutica empleada en el presente ensayo clínico redujo los valores plasmáticos de varios compuestos aterogénicos y mejoró el índice LDLc/ HDLc. Además, el agregado de ezetimibe no modificó el incremento del HDLc, efecto habitual de la rosuvastatina. Por último, los niveles de PCR-as, un marcador de actividad inflamatoria ampliamente estudiado como factor de predisposición para los eventos CV, disminuyeron de manera más notable con la farmacoterapia combinada, en relación con la monoterapia con rosuvastatina. Una investigación previa halló un efecto similar al utilizar ezetimibe y atorvastatina en dosis altas (80 mg).
Conclusiones
En la población de pacientes con hipercolesterolemia y riesgo CV aumentado de este ensayo clínico, el agregado de 10 mg de ezetimibe al tratamiento con 40 mg de rosuvastatina resultó en el incremento de la eficacia para mejorar el perfil de lípidos plasmáticos y permitió que mayor proporción de individuos alcanzara los objetivos terapéuticos recomendados en la actualidad.
Además, en general, la combinación de fármacos fue bien tolerada y los EA no difirieron de los observados al emplear la rosuvastatina como monoterapia. Por lo tanto, la administración conjunta de rosuvastatina y ezetimibe puede mejorar el control de los pacientes con riesgo CV elevado, que no logran obtener resultados óptimos con las estatinas solas, en dosis máximas.
Según los autores, se requieren estudios de mayor tamaño y duración para determinar la seguridad a largo plazo y la repercusión clínica de la administración de rosuvastatina y ezetimibe combinados.
Responda las preguntas del "Concurso ROVARTAL"
Exclusivamente para MÉDICOS
de las especialidades en que se encuentra publicado