La enfermedad de Alzheimer (EA) es un trastorno neurodegenerativo caracterizado clínicamente por el deterioro progresivo de la cognición y la memoria, y posteriormente, por un déficit en las actividades de la vida diaria. Con frecuencia se acompaña de otros síntomas conductuales y psicológicos como depresión, psicosis, agresión, agitación y trastornos del sueño. La enfermedad es el resultado de una atrofia cerebral difusa con punto de partida en los lóbulos temporal y parietal. Los mencionados trastornos clínicos se acompañan por cambios histopatológicos en la neocorteza, hipocampo, amígdala, entre otros.
La etiología de la EA esporádica aún no se ha dilucidado. El autor menciona algunos hallazgos genéticos que revelaron un trastorno en la vía del procesamiento de la proteína amiloide; se postula que el péptido beta amiloide (A-beta) tiene un papel etiológico. Otros mecanismos también podrían ser de importancia; en años recientes se ha enfatizado el papel de complejos neurofibrilares intracelulares que están compuestos por una proteína tau anormalmente fosforilada agregada en filamentos.
Una de las metas de los investigadores de la EA es emplear los conocimientos emergentes sobre la patogénesis de la enfermedad para desarrollar tratamientos específicos que puedan atenuar el curso o prevenir la aparición de los daños irreversibles de las neuronas que se producen a medida que la patología progresa. Hasta que esto no se haya logrado, se cuenta con diversos abordajes terapéuticos empíricos que pueden proporcionar un alivio sintomático. El autor analiza las bases científicas de tales tratamientos, poniendo énfasis en aquellos aprobados por la FDA, e incluye a la memantina, el fármaco de última generación comercializado para la EA.
Déficit colinérgico en la EA
Aquellas neuronas que contienen acetilcolina (ACh) son particularmente vulnerables en la EA. Se cree que la inervación colinérgica del hipocampo y la neocorteza son relevantes para las funciones de la memoria, cognitivas y conductuales afectadas. Estas áreas reciben inervación colinérgica del núcleo basal de Meynert, que en la EA presenta una depleción neuronal del 500% al 600%. El déficit colinérgico sumado al deterioro de tal núcleo se considera un factor de gran importancia en el síndrome clínico; sin embargo, las bases de tal vulnerabilidad aún son inciertas.
Restauración de las funciones colinérgicas
Los inhibidores de la colinesterasa (ChE) previenen el catabolismo de la acetilcolina; por lo tanto, incrementan sus concentraciones para una acción más prolongada y eficiente a nivel de los receptores muscarínicos y nicotínicos. La tacrina fue el primer inhibidor aprobado por la FDA, pero está actualmente proscripto por sus reacciones adversas hepáticas. El donepecilo, un inhibidor no competitivo, reversible y relativamente selectivo, fue aprobado en 1996. En 2000 se sumó la rivastigmina, no competitiva y reversible.
La galantamina es el fármaco colinérgico aprobado en forma más reciente; su mecanismo es dual: es un inhibidor competitivo de la ChE y potencia al receptor nicotínico de la ACh. Lo hace mediante el incremento de la probabilidad de apertura del canal inducida por los agonistas nicotínicos, y el enlentecimiento de la desensibilización del receptor. Los receptores nicotínicos están presentes en las terminales presinápticas y en el nivel postsináptico. Su activación presináptica facilita la liberación de ACh, además de otros neurotransmisores como el glutamato, serotonina y GABA. Este último también podría contribuir a su actividad terapéutica. Además, agrega el autor, la galantamina potencia los beneficios de otros inhibidores de la ChE.
Abordajes farmacológicos alternativos
Se considera que los cambios inflamatorios observados en la EA serían una respuesta a la destrucción celular; sin embargo, algunos investigadores han propuesto que podrían ser una causa de daño celular y, por lo tanto, un potencial mecanismo fisiopatológico. Pese a ello, ensayos recientes con AINE selectivos para la COX-2 no han mostrado beneficios. Por otra parte, el autor sostiene que, en base a la evidencia disponible, los estrógenos no pueden ser recomendados para el tratamiento de la EA.
Se han propuesto los antioxidantes como un abordaje terapéutico potencial. Generalmente se prescribe vitamina E, por su menor costo y efectos adversos. Por otro lado, estudios epidemiológicos recientes sugieren el posible papel protector de las estatinas. Podrían modular el procesamiento de la proteína precursora del amiloide y prevenir los cuadros de demencia microvascular mediante la reducción del riesgo de accidente cerebrovascular. Por último, la industria farmacéutica ha experimentado un interés creciente por el desarrollo de inhibidores de las enzimas responsables de la producción de A-beta.
Tratamiento de reciente aprobación: memantina
Este fármaco se ha utilizado en Alemania desde 1982 como un "tónico neurológico" y en 1989 fue oficialmente registrado para el tratamiento de la EA. En 2003, la FDA la aprobó para el tratamiento de la EA moderada a severa y estudios recientes también la proponen para las formas leves de la enfermedad. La memantina no es un inhibidor de la ChE ni interactúa con otros inhibidores; puede ser administrada junto con estos últimos sin un incremento de sus reacciones adversas.
Su mecanismo de acción no está determinado, pero se cree que los receptores cerebrales N-metil-D-aspartato (NMDA) serían su blanco de acción en el tratamiento de la EA. Cuando estos receptores se abren como consecuencia de su interacción con el glutamato excitatorio de los terminales nerviosos, también la memantina interactúa con su ionóforo previniendo el flujo de cationes. Así se inhibe el potencial de los receptores NMDA de despolarizar las neuronas blanco así como el ingreso de Ca2+ en ellas, que media algunas formas de plasticidad sináptica y daño neuronal excitotóxico.
Glutamato, neurotransmisión excitatoria, receptor NMDA y potenciación a largo plazo
El glutamato es el principal neurotransmisor excitatorio del sistema nervioso central. Liberado de terminales nerviosos excitatorios, se une a receptores ionotrópicos y metabotrópicos lo cual se traduce en una señal sináptica. Los NMDA son un tipo de receptor ionotrópico. En condiciones de reposo, el Mg extracelular bloquea el poro del receptor, inhibiendo la conducción iónica a través del canal. En caso de una excitación sináptica poderosa, se reduce la unión de Mg y el receptor NMDA permite el flujo de cationes. Dado que estos receptores permanecen abiertos más tiempo que los AMPA, la duración de la despolarización sináptica es mayor cuando ambos receptores están activados.
La activación sostenida de los receptores NMDA puede causar daño celular y muerte. El papel de esta excitotoxicidad mediada por receptores en la génesis de la EA es controvertido, aunque se ha postulado que participa en una forma de neurodegeneración crónica.
Memantina: antagonista de baja afinidad no competitivo de los NMDA
La memantina es un bloqueante del canal abierto de los receptores NMDA: sólo penetra el canal cuando el receptor es abierto por el glutamato. La presencia del fármaco previene el flujo de cationes a través del canal y, por lo tanto, inhibe la actividad funcional del receptor; es un bloqueo "no competitivo". Los anestésicos disociativos, como el ketorolac, también actúan como antagonistas no competitivos del receptor NMDA, pero sus efectos adversos neuroconductuales son bien reconocidos. La memantina, por el contrario, no presenta toxicidad neuroconductual. A diferencia de los anestésicos disociativos, presenta una baja afinidad por los receptores NMDA. Esto le permitiría adaptarse de un modo más dinámico en respuesta a la actividad sináptica.
Mejoría sintomática por memantina en la EA
Una de las hipótesis de la mejoría cognitiva y psicosomática y de las actividades de la vida diaria, es que la memantina produciría un incremento en el tono glutamatérgico mediante la sobreactivación leve y continua de los receptores NMDA. En realidad, existe evidencia de que las neuronas glutamatérgicas están marcadamente disminuidas en la EA, y que el grado de depleción se relaciona con la gravedad del cuadro demencial. Otra hipótesis resalta los efectos psicoestimulantes y facilitadores de la motricidad que tiene la memantina.
Potencial de la memantina para modificar el curso de la enfermedad
De acuerdo con estudios recientes, la infusión crónica de memantina puede proteger contra la toxicidad inducida por la inyección local del péptido A-beta en el hipocampo de la rata. Una característica crítica de esta actividad protectora es que se presenta con dosis que no producen efectos adversos ni dañan la plasticidad sináptica.
Conclusiones
La memantina es un nuevo abordaje para el tratamiento de la EA cuyo mecanismo de acción aún está en investigación. Su blanco probable es el receptor NMDA. Aunque el mecanismo de acción no está completamente dilucidado, sus efectos de activación cerebral podrían ser importantes. Tiene propiedades neuroprotectoras, lo cual sugiere que podría modificar el curso de la enfermedad.