La enfermedad de Alzheimer es una patología neurodegenerativa progresiva que explica la mayoría de los casos de demencia.  En las últimas cinco décadas hubo un incremento en la tasa de mortalidad por enfermedad de Alzheimer en los EE.UU. Esta epidemia tiene enormes consecuencias para la sociedad, desde el punto de vista del padecimiento de los seres humanos y de los costos monetarios. El principal evento patogénico en la enfermedad de Alzheimer es la acumulación extraneuronal o intraneuronal o ambas de una proteína mal plegada, el péptido alfa-amiloide, que inicia una cascada que lleva a la neurotoxicidad y por último al síndrome clínico de la patología (activación de astrocitos y microglia, lesión oxidativa, alteración en la homeostasis iónica neuronal, disfunción sináptica y neuronal, muerte neuronal y demencia).

Este paradigma se origina en las formas autosómicas dominantes de la enfermedad, que explican el 1-2% de los casos. Estas formas hereditarias se asocian con mutaciones en los genes que codifican la proteína precursora del amiloide (PPA) o de las enzimas proteolíticas que producen la hidrólisis de la PPA. La hidrólisis de la PPA por la enzima alfa secretasa produce PPA que tiene propiedades neurotróficas, mientras que por alfa secretasas produce PPA y C99; la hidrólisis de este último por la secretasa alfa produce el péptido neurotóxico A.

Las mutaciones están relacionadas con un incremento en la producción del péptido A y como resultado se produce el comienzo temprano de la enfermedad de Alzheimer, típicamente en la tercera o cuarta década de la vida. El inicio tardío de la patología, que explica el 90-95% de los casos, difiere de la enfermedad de comienzo temprano. En la enfermedad de comienzo tardío hay una considerable heterogeneidad en cuanto al perfil de factores de riesgo, la patogénesis y los hallazgos neuropatológicos.  En los pacientes ancianos hay datos que sugieren un vínculo entre la enfermedad de Alzheimer y tanto los factores de riesgo cardiovascular como la aterosclerosis.

Algunos investigadores sugirieron que la enfermedad de Alzheimer es un evento secundario relacionado con la aterosclerosis extracraneana o intracraneana de los vasos sobre la base de la hipoperfusión cerebral o infarto cerebral aislado. También se argumentó un efecto tóxico de estos factores vasculares sobre la microvasculatura de regiones cerebrales susceptibles como el lóbulo temporal medial.  Una explicación alternativa es que la aterosclerosis y la enfermedad de Alzheimer son procesos patológicos independientes pero convergentes. Esta hipótesis es avalada por las observaciones de elementos epidemiológicos, fisiopatológicos y de respuesta terapéutica comunes a ambas patologías. Los autores analizaron la epidemiología, la fisiopatología y la respuesta al tratamiento de la aterosclerosis y la enfermedad de Alzheimer.

Epidemiología

La edad avanzada representa un factor de riesgo dominante tanto para la aterosclerosis como para la enfermedad de Alzheimer.  Estos trastornos se caracterizan por períodos de latencia prolongados con evidencias subclínicas de enfermedad antes de la presentación clínica. Los estudios ecográficos intravasculares de adolescentes y adultos jóvenes asintomáticos mostraron una elevada prevalencia de aterosclerosis coronaria. En la enfermedad de Alzheimer hay datos histológicos de placas seniles y formación enmarañada de neurofibrillas en el lóbulo temporal hasta 40-50 años antes del comienzo de la demencia, aun en la adolescencia.

La superposición de factores de riesgo vasculares –tales como el polimorfismo de apolipoproteína E e4, hipercolesterolemia, hipertensión, hiperhomocisteinemia, diabetes mellitus, síndrome metabólico, hábito de fumar, inflamación y la ingesta de grasas y obesidad– entre la enfermedad de Alzheimer y la aterosclerosis es llamativa. La asociación de estos factores con la aterosclerosis es indiscutible, mientras que la importancia de algunos de ellos en la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer resulta cuestionable. Sin embargo, estudios prospectivos sugirieron una relación causal entre la exposición a estos factores de riesgo y la enfermedad.

La influencia de los factores de riesgo vascular en la enfermedad de Alzheimer es compatible con el hallazgo de que la aterosclerosis y dicha enfermedad son predominantes en los países desarrollados, lo que sugiere un vínculo ambiental importante: y también con la asociación entre enfermedad de Alzheimer y aterosclerosis coronaria y cerebrovascular que indicaron los datos de estudios clínicos y post mortem.

Elementos fisiopatológicos comunes

La hipercolesterolemia y la inflamación son los mecanismos principales implicados en la producción de aterosclerosis. La inflamación se consideró en la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer por más de una década y hay pruebas crecientes acerca de que las alteraciones en la homeostasis del colesterol pueden tener un papel importante. Además, muchos de los factores contribuyentes en la aterogénesis fueron implicados también en la enfermedad de Alzheimer.

Colesterol

El vínculo causal entre los niveles séricos elevados de colesterol y la aterosclerosis está bien establecido. Los estudios epidemiológicos demostraron que la alteración en la homeostasis del colesterol parece ser un factor importante en la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer. En los cultivos celulares se observó que el incremento y disminución de los valores de colesterol promueven e inhiben la formación del péptido A a partir de la PPA, respectivamente. Las concentraciones elevadas de colesterol en la membrana neuronal inducen a la acilcoenzima A celular –colesterol aciltransferasa (ACAT)– a producir ésteres de colesterol dentro de gránulos intracelulares. Por medio de mecanismos inespecíficos el incremento en la actividad de ACAT parece modular la producción del péptido A con un aumento en su síntesis. Por último, el polimorfismo en el gen CYP46 ( CYP46A1) que codifica la enzima colesterol 24S-hidroxilasa, provoca una reducción en la actividad de esta enzima y un aumento en las concentraciones de colesterol en el cerebro, con pruebas histológicas de incremento en el depósito de péptidos A en el lóbulo temporal medial y un riesgo aumentado de enfermedad de Alzheimer de comienzo tardío.

Inflamación

En los últimos 15 años se demostró la importancia de la inflamación en la patogénesis de la aterosclerosis y la enfermedad de Alzheimer. El estímulo desencadenante es desconocido, aunque los datos experimentales sugieren la participación de una lipoproteína de baja densidad modificada en la aterosclerosis y del péptido A en la enfermedad de Alzheimer. Si bien la respuesta inflamatoria inicial puede ser protectora, el fracaso en la eliminación del estímulo desencadenante puede producir una respuesta inflamatoria crónica que contribuye en gran medida a las manifestaciones clínicas.

La microglia cerebral, que tiene macrófagos residentes, es capaz de producir citoquinas, quemoquinas, factores de crecimiento, enzimas, complemento, factores de coagulación y especies reactivas de oxígeno igual que las células periféricas y expresa muchos de los mismos receptores de superficie que median las interacciones inmunes periféricas. Otras células gliales, los astrocitos, segregan un conjunto más restringido de productos proinflamatorios y proteínas de matriz, y las neuronas por sí solas producen mediadores inflamatorios como proteína C-reactiva, amiloide P y factores de complemento. Estos elementos celulares se concentran en los sitios patológicos de la enfermedad de Alzheimer (como la placa senil) y ocupan una relación espacial compatible con estos sitios.

Sus productos proinflamatorios y mediadores inmunes están aumentados y se ven en concentraciones elevadas en estas regiones. Si bien la secuencia precisa de eventos es desconocida, se cree que esta respuesta inflamatoria puede contribuir significativamente a la disfunción neuronal y, por último, a la muerte neuronal. Los resultados de los estudios in vivo brindaron pruebas de activación microglial en sitios patológicos típicos de la enfermedad de Alzheimer en pacientes con comienzo temprano de la enfermedad.

Polimorfismo de apolipoproteína E e4

El alelo e4 del gen de la apolipoproteína E (APOE) representa un factor de riesgo genético moderado para aterosclerosis y el más importante para la enfermedad de Alzheimer esporádica en la población general. La apolipoproteína E periférica se sintetiza en el hígado, mientras que la apolipoproteína E cerebral se sintetiza in situ por los astrocitos. Se desconocen los mecanismos por los cuales la apolipoproteína E e4 puede contribuir en la producción de aterosclerosis y enfermedad de Alzheimer.  En cultivos celulares la apolipoproteína E e4 se asoció con una menor salida de colesterol de los macrófagos, neuronas y astrocitos. 

Dentro de los macrófagos, esta asociación se cree que puede promover la formación de células espumosas, mientras que en las neuronas es posible el aumento en el clivaje de PPA hacia la producción del péptido A. También se observó que la apolipoproteína E e4 muestra un menor efecto antioxidante comparado con la apolipoproteína E e3. Tanto la aterosclerosis como la enfermedad de Alzheimer están relacionadas con la producción de especies reactivas de oxígeno y nitrógeno que oxidan los aminoácidos y lípidos y contribuyen con la patogénesis.La pérdida de un factor antioxidante protector puede
exacerbar el estrés oxidativo.

Sistema renina-angiotensina

Diversos ensayos clínicos y modelos experimentales avalan el papel modulador del sistema renina-angiotensina en la aterosclerosis, independientemente de su función homeostática hemodinámica.  La activación del receptor de angiotensina (AT) 1 por la angiotensina II produce una serie de respuestas que aumentan la inflamación vascular, la cual contribuye a la disfunción endotelial y aumenta el proceso aterogénico. Muchos de los componentes del sistema renina-angiotensina se describieron en el cerebro de los mamíferos, como el angiotensinógeno, la enzima convertidora de angiotensina (ECA), la angiotensina II y los receptores AT1 y AT2.

Los análisis inmunohistoquímicos de los cerebros de los pacientes con enfermedad de Alzheimer, en comparación con las personas normales, mostraron un incremento en la inmunorreactividad de la ECA en las neuronas piramidales de la corteza, que son el tipo neuronal más afectado en la dicha patología. La sobreactivación del sistema reninaangiotensina en el tejido cerebral puede contribuir con la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer mediante la inhibición de la liberación de acetilcolina de las neuronas corticales o la promoción de la respuesta inflamatoria en el parénquima cerebral.  No obstante como contradicción a esta hipótesis está el hecho de que la ECA evita la agregación A? in vitro y que la inhibición de esta enzima bloquea este efecto.

Plaquetas

Las plaquetas contienen PPA en sus gránulos alfa y representan la fuente principal (> 90%) de PPA y A circulantes. Hay datos que sugieren que el Ab derivado de las plaquetas puede desempeñar un papel en la aterosclerosis. Los análisis inmunohistoquímicos de las placas ateroscleróticas carotídeas avanzadas demostraron la presencia de PPA, A, plaquetas y macrófagos activados alrededor de los microvasos de la íntima. Los estudios in vitro mostraron que los macrófagos son capaces de fagocitar a las plaquetas, lo cual produce la activación macrofágica y la formación de células espumosas. La activación macrofágica parece estar mediada por el clivaje de PPA derivada de las plaquetas por las enzimas secretasas del macrófago para producir A.

Receptores X hepáticos

Los receptores X hepáticos (LXR) constituyen una subfamilia de receptores nucleares de la superfamilia de los factores de transcripción. Estos receptoresson importantes tanto en la aterosclerosis como en la enfermedad de Alzheimer debido a que regulan la expresión de diversos genes involucrados en el metabolismo y transporte lipídico y en las respuestas inmunes. Los LXR se identificaron en macrófagos y en el cerebro de los animales.  La activación de estos receptores produce aumento recíproco de genes que aceleran la salida de colesterol de las células y la inhibición de la expresión de mediadores inflamatorios como la óxido nítrico sintetasa inducible, ciclooxigenasa-1, y las interleuquinas 1 y 6.

En el ratón deficiente en LXR se observó un incremento en la formación de células espumosas en la pared arterial y un aumento en la aterosclerosis aórtica, lo que demuestra la importancia de este sistema de receptores en la aterogénesis. Además, en este modelo experimental, se encontró que los LXR tienen un efecto neuroprotector dependiente de la edad y que cumplen una función importante en la homeostasis lipídica cerebral. La trascendencia de estos hallazgos para la enfermedad de Alzheimer requiere más investigaciones.

RAGE

El RAGE (receptor de los productos finales de la glucosilación avanzada) presenta múltiples sitios de unión para la superfamilia de las inmunoglobulinas. La hiperglucemia promueve la síntesis de productos finales de la glucosilación avanzada, al igual que la edad elevada, la insuficiencia renal y los sitios de estrés oxidativo e inflamación tisular. Los estudios in vitro y los modelos experimentales con animales demostraron que la interacción entre los productos finales de la glucosilación avanzada y el RAGE se asoció con un incremento en la permeabilidad y la inflamación vasculares. Estos efectos están mediados por el incremento en la translocación nuclear del factor de transcripción nuclear kappa B (NF-B) que produce la expresión de moléculas proinflamatorias. El RAGE también puede unirse a las citoquinas de la familia de S100/calgranulina.

Las pruebas in vivo del papel del RAGE en la aterosclerosis provinieron de los modelos en animales que mostraron que el bloqueo de este receptor se relacionó con una inhibición de la formación y progresión de las lesiones ateroscleróticas. Dentro del cerebro, los RAGE se observaron sobre la superficie de las neuronas y la microglia. La inmunorreactividad para los productos finales de la glucosilación avanzada está incrementada en tres veces en los pacientes con enfermedad de Alzheimer en comparación con individuos normales y se concentra en los sitios histopatológicos típicos de la dicha patología. El RAGE actúa como una señal de transducción para el receptor del A?. En cultivos celulares, la activación del RAGE por A se asoció con estrés oxidativo en las neuronas y activación celular en la microglia.

Angiogénesis

En las lesiones ateroscleróticas de los seres humanos, se cree que la neovascularización de la íntima puede promover la progresión de la placa ateromatosa por medio del suplemento de oxígeno y nutrientes y la acumulación de monocitos. Los estímulos para la neovascularización aterosclerótica comprenden la hipoxia y las citoquinas que funcionan como factores de crecimiento angiogénicos. Diversos investigadores plantearon que la angiogénesis puede desempeñar un papel en la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer sobre la base de que la intensa respuesta inflamatoria en esta patología puede servir como fuente de factores de crecimiento angiogénico, y que las alteraciones funcionales y ultraestructurales de la micocirculación cerebral pueden promover isquemia e hipoxia del parénquima cerebral que son estímulos para la angiogénesis.

Respuesta terapéutica

Las estatinas enlentecen la progresión de la aterosclerosis y promueven la estabilización de la placa ateromatosa. Estudios epidemiológicos con diferentes diseños y poblaciones de pacientes demostraron una reducción del 40-70% del riesgo de enfermedad de Alzheimer con el uso de estatinas. Dos recientes ensayos controlados por placebo y aleatorizados no pudieron encontrar una mejoría en el deterioro cognitivo asociado con la edad con la terapia con estatinas, aunque el período de seguimiento fue muy corto y la declinación cognitiva es un buen marcador indirecto de enfermedad de Alzheimer. En las líneas celulares periféricas y neuronales, las estatinas parecen promover un cambio favorable en la hidrólisis de PPA hacia la secreción del péptido neurotrófico PPA.

La depleción del colesterol de membrana por las estatinas produce un incremento en la actividad de las enzimas alfa secretasas y una disminución de la proteólisis mediada por las enzimas alfa secretasas. Los efectos pleótropos de las estatinas pueden tener beneficios potenciales en la enfermedad de Alzheimer. Las estatinas alteran favorablemente la expresión de moléculas de adhesión, lo que evita las interacciones leucocitos-endotelio y leucocitos-glía, suprimen la síntesis de citoquinas, inhiben la producción de óxido nítrico sintetasa inducible por los astrocitos, microglia y macrófagos, y tienen efectos antioxidantes.

Si bien la inflamación en la enfermedad de Alzheimer no está desencadenada por mediadores sistémicos y la respuesta inflamatoria es distinta de la provocada por la lesión isquémica, el efecto antiinflamatorio en el cerebro producido por las estatinas podría ser beneficioso.  Los hallazgos de múltiples estudios transversales y epidemiológicos prospectivos avalan el tratamiento con bajas dosis de aspirina y antiinflamatorios no esteroides (AINE) en la enfermedad de Alzheimer. El beneficio parece ser mayor con el uso a largo plazo (más de 2 años) y con los AINE en comparación con la aspirina. En cultivos celulares y estudios in vivo, un subgrupo de AINE (no aspirina) redujo marcadamente la producción de A independientemente del efecto antiinflamatorio sobre la actividad de la ciclooxigenasa (COX) presente en microglia y neuronas.

Consecuencias

El reconocimiento de que la aterosclerosis y la enfermedad de Alzheimer son procesos patológicos independientes pero convergentes brinda la posibilidad de mejorar la comprensión acerca de la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer, especialmente en personas mayores con factores de riesgo cardiovascular, y ofrece un campo promisorio en la búsqueda de estrategias preventivas y terapéuticas. Los tratamientos que demostraron efectos beneficiosos en la aterosclerosis deben ser evaluados sistemáticamente en la enfermedad de Alzheimer.

Los agentes examinados deben lograr niveles terapéuticos en el tejido cerebral para ser efectivos, dado que la terapia de la aterosclerosis periférica tendrá un pequeño impacto en la enfermedad de Alzheimer.  Entre los grupos de drogas cardiovasculares con potenciales efectos terapéuticos beneficiosos en la enfermedad de Alzheimer se encuentran: los inhibidores de la ECA, los inhibidores de la ACAT, estatinas, aspirina, AINE, inhibidores de la COX-2.

Los futuros ensayos cardiovasculares deben incluir subestudios específicos de la función cognitiva, los mecanismos que permitan el diagnóstico de la aparición de enfermedad de Alzheimer, seguimiento a largo plazo (20-30 años) y análisis post mortem del tejido cerebral. Por otro lado, los mecanismos patogénicos descubiertos en la enfermedad de Alzheimer pueden ayudar a la comprensión de la aterosclerosis.

Resumen objetivo elaborado por el Comité de Redacción Científica de SIIC, sobre la base del artículo original completo publicado por la fuente editorial.

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