La enfermedad de Alzheimer (EA) es la principal causa de demencia y se caracteriza por el deterioro progresivo de la cognición, la conducta, el humor y la capacidad de aprendizaje. Durante su curso, los pacientes se vuelven incapacitados funcionalmente (incapaces para realizar una actividad en el modo considerado normal para los seres humanos). La memantina es un antagonista dependiente del voltaje, de moderada afinidad por el receptor no competitivo N-metil D aspartato (NMDA), que bloquea el efecto de los niveles patológicamente aumentados de glutamato que pueden llevar a la disfunción neuronal. Esta fue la primera droga que demostró un beneficio clínico en el tratamiento de los pacientes con EA moderada a grave. El objetivo de los autores de este estudio fue evaluar los efectos terapéuticos de la memantina sobre la incapacidad funcional de la EA en un ensayo clínico, aleatorizado y controlado con placebo.
Participantes y métodos
La población estudiada consistió en 252 pacientes con puntaje entre 3 y 14 en la escala Mini Mental State Examination (MMSE) a nivel basal participantes de un ensayo clínico, aleatorizado y doble ciego que evaluó la eficacia y tolerabilidad a largo plazo de 20 mg de memantina por día en comparación con placebo durante un período de 28 semanas. En ese estudio se recolectaron datos sociodemográficos, económicos y clínicos. Las actividades en la vida diaria (ADL) se evaluaron mediante el Alzheimer’s Disease Cooperative Study Activities of Daily Living Inventory (ADCS-ADL) modificado para demencia grave (ADCS-ADLsev). A partir del ADCS-ADLsev se derivaron dos puntajes: básico e instrumental (B-ADL e I-ADL).
El puntaje B-ADL se calculó como la sumatoria de todas las actividades básicas tales como comer, caminar, bañarse, vestirse y acicalarse e ir al baño, mientras que el puntaje I-ADL se calculó como la sumatoria de todas las actividades instrumentales contenidas en la escala ADCS-ADLsev. Mediante los dos puntajes y la utilización de un algoritmo computarizado se determinó el nivel de autonomía de los pacientes. Este método de clasificación se validó a través de la comparación con los parámetros sociodemográficos y clínicos (edad, sexo, duración y comienzo de la enfermedad, valoraciones clínicas, costos y tiempo empleado por los cuidadores) entre las diferentes clases autonómicas (autonomía y dependencia). La función cognitiva se midió por medio de las escalas MMSE y Severe Impairment Battery (SIB), los síntomas conductuales con el Neuropsychiatric Inventory (NPI) y el grado de gravedad con las escalas Functional Assessment Staging (FAST) y Global Deterioration Scale (GDS). Como criterio principal de valoración de eficacia en el ensayo clínico se usó la escala Clinician´s Interview Based Impression of Change Plus Caregiver Input (CIBIC-plus) para medir la evolución clínica del paciente. La utilización de recursos en la demencia se valoró por el cuestionario Resource Utilisation in Dementia (RUD).
En cuanto a la metodología estadística, los puntajes B-ADL e I-ADL al final del período doble ciego, se analizaron con el método de casos observados (OC). El efecto de la memantina sobre el nivel de autonomía de los pacientes, luego de 28 semanas de tratamiento se estimó mediante el modelo de regresión logística, controlado por las variables de confusión (puntajes B-ADL e I-ADL y gravedad de la enfermedad a nivel basal, memantina versus placebo, edad, sexo y duración y comienzo temprano de la enfermedad). Se calcularon los odds ratio (OR) con los intervalos de confianza del 95% (IC). La adecuación del modelo se determinó por medio de las estadísticas de Hosmer y Lemeshow. El rendimiento predictivo global del modelo se estimó por medio del estadístico c (área bajo la curva ROC). Se efectuaron análisis adicionales mediante los métodos de la población tratada por protocolo (TPP) y de la última observación llevada a cabo durante el seguimiento (LOCF) para los dos puntajes de la escala ADL, a fin de confirmar los resultados.
Resultados
De acuerdo con los puntajes B-ADL e I-ADL, 106 personas fueron clasificadas como autónomas y 146 como dependientes. No se encontraron diferencias significativas entre los pacientes con autonomía versus dependencia en cuanto a la edad, el sexo y el comienzo temprano de la enfermedad (antes de los 65 años). El 72% de los pacientes dependientes fueron mujeres comparado con el 71% de aquellos con autonomía. Los individuos dependientes (77.9 ± 7.4 años) fueron ligeramente mayores con respecto a los autónomos (75.9 ± 8.4 años) y la duración de la enfermedad fue significativamente mayor (5.8 ± 3.4 años versus 5.1 ± 3.9 años, respectivamente, p = 0.033). Los pacientes autónomos tuvieron menos deterioro cognitivo y alteraciones funcionales y conductuales, de acuerdo con las escalas MMSE, SIB, FAST, GSD y NPI a nivel basal, en forma significativa en comparación con las personas dependientes (p < 0.001).
Los costos totales para la sociedad y el tiempo en horas por mes empleado por los cuidadores para la atención de los enfermos fueron significativamente mayores para los pacientes dependientes que para los autónomos (p < 0.001). Además, hubo un mayor porcentaje de personas institucionalizadas en el grupo dependiente (10.5%) con respecto al grupo autónomo (5.7%), aunque la diferencia no fue estadísticamente significativa. Luego del ajuste por los puntajes B-ADL e I-ADL a nivel basal, sólo el tratamiento con memantina versus placebo y la gravedad basal de la enfermedad (moderada a grave) tuvieron un impacto significativo sobre la autonomía de los pacientes en la semana 28. Cuando el modelo de regresión se controló por los puntajes B-ADL e I-ADL y la gravedad de la enfermedad basales, una persona tratada con memantina tuvo tres veces más probabilidad de lograr autonomía luego de 6 meses de tratamiento (OR 3.03, IC 1.38-6.66, p = 0.006). Se demostró la adecuación del modelo y su exactitud predictiva. Los análisis adicionales basados en TPP y LOCF (n = 247, por la exclusión de 5 individuos que no fueron evaluados por la escala ADCS-ADLsev durante el seguimiento) confirmaron que la terapia con memantina tuvo un beneficio significativo sobre el logro de la autonomía de los pacientes a la semana 28.
Discusión
Comentan los autores que los resultados de este estudio demostraron que la memantina mejoró la autonomía de los pacientes con EA moderada a grave luego de 28 semanas de tratamiento y, de este modo, retrasó la transición a un estadio dependiente. La confiabilidad de estos hallazgos se aseguró tanto por el diseño del estudio (aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo) como por el método utilizado para estimar los beneficios de la memantina (modelo de regresión logística controlado por factores de confusión). El concepto de autonomía utilizado en este ensayo, basado solamente en mediciones de ADL, podría considerarse como restrictivo. No obstante, se demostró que esta definición tiene un papel central ya que se encuentra conectada con otros aspectos de la enfermedad como la gravedad, las alteraciones cognitivas, funcionales y conductuales, los costos y la carga asociada con la atención de los pacientes. La importancia de las mediciones de ADL fue establecida previamente, considerándose a la mejoría significativa en los criterios de valoración funcionales y globales como prueba principal de mejoría sintomática clínicamente relevante. No se realizó una evaluación de la calidad de vida, de modo que no pudo establecerse una correlación entre la autonomía del paciente y su calidad de vida o la de sus cuidadores. Sin embargo, el tiempo empleado por los cuidadores en la atención del paciente en sus actividades diarias podría considerarse una medida indirecta de la calidad de vida de los cuidadores. Por lo cual, los cuidadores de las personas autónomas tendrían una mejor calidad de vida que los de individuos dependientes. Por otro lado, debido a que los pacientes dependientes tuvieron mayores costos que aquellos autónomos, la autonomía parece ser una buena forma de identificar los aspectos socioeconómicos de la atención. Al mejorar la autonomía, la memantina puede reducir los costos y disminuir la carga global de la enfermedad en cuanto a la asistencia.