El escitalopram fue aprobado en 2002 por las autoridades reguladoras estadounidenses (FDA) para el tratamiento del trastorno depresivo mayor. Es el enantiómero S del citalopram y su desarrollo como antidepresivo se basó en los datos preclínicos que sugirieron que la capacidad de inhibir la recaptación de serotonina (5-HT) reside casi por completo en este enantiómero, mientras que el enantiómero R puede contribuir con efectos adversos e interferir con la actividad terapéutica del compuesto.

Propiedades farmacológicas

Los estereoisómeros en psicofarmacología
La mayoría de las moléculas pueden existir en dos formas, cada una de ellas imagen especular de la otra. La quiralidad se refiere a esta propiedad de las moléculas. Aunque tienen los mismos átomos y uniones, las moléculas quirales poseen una forma tridimensional única y, por lo tanto, las imágenes especulares son similares pero no idénticas. El término enatiómero se refiere a las diferentes imágenes especulares de las moléculas quirales: formas R o S, dextrógira o levógira, según el sistema utilizado. El creciente interés por las drogas psicotrópicas quirales ha hecho que se promueva el desarrollo de medicamentos más específicos, efectivos y seguros. Puede haber diferencias significativas en las características terapéuticas, farmacodinámicas y farmacocinéticas de los estereoisómeros de los compuestos racémicos.

Características de afinidad y potencia del escitalopram y citalopram

El citalopram es una mezcla racémica (R y S, 50:50) y el escitalopram incluye solamente el enantiómero S. A través de los estudios de afinidad por un receptor en particular o un transportador de neurotransmisores se puede estimar el perfil clínico de una droga. Por ejemplo, aquella con una afinidad elevada por y que antagoniza al receptor adrenérgico alfa1 se asociará con sedación e hipotensión ortostática. Las drogas que antagonizan con mucha afinidad al receptor histaminérgico tipo 1 se relacionan con sedación y aumento de peso. Aquellos fármacos que bloquean al receptor muscarínico M1 producen visión borrosa, sequedad bucal y constipación. Las drogas con alta afinidad por el SERT, el transportador de la serotonina, se asocian con disfunción sexual y náuseas.
Los estudios de afinidad del escitalopram muestran que este fármaco prácticamente no presenta actividad sobre los receptores 5-HT2c, alfa1, M1 y H1. Por el contrario, el citalopram y su enantiómero R presentan actividad anticolinérgica y antihistaminérgica cuando se los administra a dosis elevadas. Sin embargo, los mismos estudios demostraron que tanto el citalopram, escitalopram y R-citalopram poseen alta afinidad por el SERT.
Ni el citalopram racémico ni sus enantiómeros presentan una afinidad significativa por los transportadores de la noradrenalina o la dopamina, no inhiben la monoaminooxidasa (MAO) ni poseen afinidad clínicamente significativa por los receptores 5-HT1A, 5-HT2A, DA1, DA2, alfaadrenérgicos o betadrenérgicos, gabaérgicos y benzodiazepínicos, ni por los canales de sodio, potasio, cloro o calcio.

Otra prueba que permite una inferencia in vitro de la potencia clínica de una droga es su capacidad para disminuir la captación de un neurotransmisor radiomarcado dentro de los sinaptosomas intactos. Un estudio basado en esta técnica comunicó que el escitalopram es dos veces más potente que el citalopram racémico y 27 veces más que el R-citalopram.
Estudios recientes sugieren que podría haber diferencias in vivo entre el escitalopram y el citalopram racémico no explicadas por las diferencias en la afinidad. Parece que el enatiómero R del citalopram puede afectar en forma adversa la actividad in vivo del escitalopram al aumentar las concentraciones extracelulares de serotonina y los comportamientos mediados por este neurotransmisor.

Sin embargo, muchos de estos resultados son difíciles de conciliar con el perfil terapéutico y de seguridad favorables del citalopram, por lo que se ha planteado el interrogante acerca de si los ensayos clínicos pueden haber encubierto las diferencias entre el escitalopram y el citalopram, ya que la mayor parte de los efectos adversos comunicados para ambas drogas se deben a la inhibición de la recaptación de serotonina.

Estudios en animales

El escitalopram ha sido evaluado a través de la utilización de varios modelos en animales sobre eficacia antidepresiva y ansiolítica. Estos incluyen el modelo del estrés leve, el cual mide el comportamiento agresivo de las ratas, y el de vocalización ultrasónica. Los resultados de estos estudios avalan la predicción de eficacia antidepresiva y ansiolítica del escitalopram, comparable a la del citalopram, y algunos datos sugieren que la primera exhibe un comienzo de acción más rápido en comparación a los antidepresivos tricíclicos. Debe remarcarse que los resultados "más rápidos" quizá reflejen el hecho de que se utilizaron dosis equivalentes relativamente más altas de escitalopram.

Farmacocinética y metabolismo

El perfil farmacocinético del escitalopram se asemeja bastante al del citalopram racémico. Sus caracteríticas cinéticas son lineales y proporcionales a la dosis (10 a 30 mg diarios). Los niveles plasmáticos máximos tras la ingesta de 20 mg se alcanzan a las 3 ± 1.5 horas, con una vida media de 27-32 horas; los niveles plasmáticos estacionarios se obtienen transcurridos 7 días. Aproximadamente el 56% del escitalopram se une a las proteínas plasmáticas y se metaboliza principalmente a través del citocromo P-450 (CYP) hepático. La absorción no se halla influida por las comidas. Este metabolismo incluye la desmetilación por el CYP3A4, CYP2D6 y CYP2C19.

Interacciones medicamentosas

Los estudios in vitro mostraron que el escitalopram no induce ni inhibe a las enzimas del CYP. Sin embargo, los estudios in vivo dieron cuenta de un pequeño efecto inhibitorio sobre el CYP2D6, produciendo un 100% de aumento del área bajo la curva (AUC) de la desipramina, aunque sin significado clínico. No se han demostrado tampoco interacciones significativas con el ritonavir, carbamazepina, warfarina, triazolam o ketocknazol (sustratos del CYP3A4).

La coadministración de escitalopram y metoprolol produjo un aumento del 80% del AUC de este último, aunque sin efectos hemodinámicos. Al igual que otras drogas serotoninérgicas, el escitalopram está contraindicado en aquellos pacientes que han sido medicados en los últimos 14 días con inhibidores de la MAO debido al riesgo potencial de presentar un síndrome serotoninérgico, similar en gravedad al síndrome neuroléptico maligno y la hipertermia maligna. Los cuadros neurológicos también se han descrito cuando los inhibidores de la recaptación de serotonina se asocian con los triptanos como el sumatriptán.

Efectos de distintas variables sobre la farmacocinética

Edad. En un estudio realizado en 430 pacientes depresivos de más de 60 años, el escitalopram fue bien tolerado, no produjo efectos significativos sobre la frecuencia cardíaca, tensión arterial, electrocardiograma o peso corporal. Los efectos adversos más frecuentes de este grupo fueron náuseas, dolor abdominal y cefaleas. Los estudios farmacocinéticos realizados por el fabricante mostraron que la vida media del escitalopram aumentó aproximadamente 50% en los ancianos. La dosis recomendada para este grupo es de 10 mg diarios.

Función renal y hepática. La vida media se duplica y la depuración de la droga se reduce 37% en pacientes medicados con citalopram que presentan alteraciones de la función hepática. Si se extrapolan estos datos, la dosis recomendada de escitalopram para estos sujetos también debería ser de 10 mg diarios. En pacientes con disminución de la función renal se ha observado una reducción de la depuración del citalopram del 17% y no se considera necesario realizar ajuste de dosis, aunque sí en aquellos con alteraciones renales más graves.

Dosis y forma de administración. Los datos preclínicos mostraron que el escitalopram tiene una potencia relativa de 2:1 respecto del citalopram, es decir, 10 mg del primero son comparables a 20 mg del último. El escitalopram se formula en solución oral o tabletas de 10 y 20 mg, y la dosis recomendada es de 10 mg diarios una vez por día (mañana o noche, con alimentos o sin ellos). Los estudios de dosis fija han mostrado que tanto 10 como 20 mg diarios de escitalopram fueron eficaces en el tratamiento de la depresión mayor, aunque no se observaron beneficios adicionales con 20 mg respecto de la dosis menor. Se recomienda que el aumento a 20 mg se realice transcurridos al menos 7 días de dosis de 10 mg diarios.

Uso clínico/eficacia

Estudios doble ciego, controlados con placebo

La eficacia antidepresiva del escitalopram ha sido evaluada en cuatro estudios multicéntricos controlados con placebo. En el primero, se mostró que el escitalopram era más efectivo que el placebo en el tratamiento de la depresión moderada a grave y comparable en eficacia, seguridad y tolerabilidad al citalopram. Los autores habían planteado que el escitalopram podía resultar más rápidamente efectivo y con menos efectos adversos, al eliminar el racemato R inactivo del citalopram. Sin embargo, el estudio no fue diseñado para dilucidar estos interrogantes y las conclusiones no estuvieron avaladas por los resultados del ensayo. En el segundo estudio no se observaron diferencias entre los que fueron medicados con la droga activa y los que recibieron placebo. Otros dos estudios fueron presentados como resúmenes e incluidos en el análisis agrupado de los tres ensayos que habían utilizado al citalopram racémico como comparador.

Los análisis de eficacia incluyeron a 1 321 pacientes de una población por intención de tratar de los tres estudios. El escitalopram mostró una diferencia estadísticamente significativa del placebo en todos los momentos evaluados del estudio, incluida la primera semana. El citalopram no se diferenció del placebo hasta las semanas 6 y 8. Los pacientes tratados con escitalopram mostraron mayor mejoría en la escala Montgomery Asberg Depression Rating Scale (MADRS). Aquellos sujetos que continuaron recibiendo escitalopram exhibieron un lapso significativamente mayor hasta la recaída que los que permanecieron tomanto placebo.

Tolerabilidad y efectos colaterales

El escitalopram es un fármaco que generalmente es bien tolerado. Los efectos colaterales que duplicaron su incidencia con el aumento de dosis de 10 a 20 mg incluyeron insomnio, diarrea, boca seca, somnolencia, mareos, sudoración, constipación, fatiga y dispepsia. La incidencia de disfunción sexual no fue evaluada directamente en ninguno de los estudios con escitalopram, pero dado que es un efecto adverso común con el uso de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), es posible que la incidencia relacionada con esta droga se halle infravalorada. No se recomienda su empleo durante el embarazo y la lactancia. En lo que se refiere a efectos adversos serios, en un estudio realizado en pacientes geriátricos medicados con ISRS el 12.5% desarrolló hiponatremia asintomática debida a un síndrome de secreción inapropiada de hormona antidiurética.

Conclusiones

No existen datos que sugieran que el escitalopram es más seguro, más tolerable, con comienzo de acción más rápido y más efectivo que otros ISRS, a pesar del hecho de ser más selectivo. El fármaco es seguro, tolerable y efectivo en el tratamiento del trastorno depresivo mayor y probablemente lo sea para en el trastorno de ansiedad y el obsesivo-compulsivo. Posee pocas interacciones medicamentosas y es relativamente seguro en la sobredosis y puede ser administrado diariamente en dosis única, con lo que se promueve la adhesión del paciente.