En este trabajo la hipótesis que guía la revisión de recientes artículos de investigación básica y clínica es que la depresión puede ser efecto de la exposición crónica al estrés, que a su vez conduce a la disfunción celular. Un aspecto de esta disfunción es un decremento en la neurogénesis del hipocampo de la persona adulta. Según esta hipótesis, los cambios inducidos por el estrés llevan a una pérdida neta de la plasticidad sináptica, que puede manifestarse en sintomatología depresiva. Así, uno de los mecanismos de acción de los fármacos antidepresivos (AD) podría ser el incremento de la proliferación celular, revirtiendo de este modo el efecto del estrés crónico.
Neurogénesis y proliferación celular. Se ha identificado proliferación celular y neurogénesis en el gyrus dentado de animales adultos de diferentes especies, incluyendo, entre otros, ratas, primates y humanos. Las células que proliferan maduran y se convierten en neuronas, y efectúan conexiones sinápticas funcionales con el circuito hipocámpico. La autora advierte, no obstante, que a pesar que la neurogénesis del hipocampo ha sido demostrada en casi todas las especies investigadas incluidos los primates, se están realizando investigaciones adicionales y no hay acuerdo entre investigadores prominentes acerca de la proliferación celular y la neurogénesis en las áreas corticales. Aclara la autora que aunque los efectos de los AD no se limitan al hipocampo, la presente revisión se circunscribe a la neurogénesis y la proliferación celular en el hipocampo.
Estrés y neurogénesis. Son diversas las variables que influyen en la neurogénesis y la proliferación celular en el hipocampo del adulto, tales como edad, género, tensión, hormonas, factores ambientales, ejercicio físico y ejercitación mental. Los resultados más consistentes al respecto son los relativos a los efectos negativos del estrés en la proliferación celular y la neurogénesis. En los trabajos de Pham et al. (2003) se demuestra que en la rata un estrés limitado afecta negativamente la proliferación celular, y que para un descenso en la regulación es necesario un período más prolongado. Estudios realizados con pequeños roedores y aves mostraron que la exposición crónica al estrés psicosocial produce una disminución en la proliferación celular, aunque no pareciera que esto se traduzca siempre en una disminución en la neurogénesis. También ha sido mostrado que el estrés afecta la supervivencia de las células, aunque pareciera que sucede en caso de una exposición prolongada al estrés.
La autora refiere diversas hipótesis que intentan explicar los mecanismos mediante los cuales el estrés crónico regula la neurogénesis:
· El efecto cumulativo del estrés en la proliferación, la neurogénesis y la supervivencia celular produce los cambios en la remodelación dendrítica que podría ser responsable de la patofisiología del trastorno depresivo crónico.
· El estrés prenatal, entre otros factores, produce una disminución de la proliferación celular en la rata adulta, efecto éste relacionado con el sexo: la incidencia de la depresión es mayor en las hembras que en los machos, y se ha visto que el estrógeno es un regulador de la proliferación celular.
· Además del efecto en el hipocampo, el estrés reiterado resulta en una atrofia y una reducción de la arborización dendrítica de las neuronas piramidales CA3. Tanto McEwen (2001) como Sapolsky (2000) propusieron que el efecto del estrés en las células granuladas del gyrus dentado, así como en las neuronas piramidales CA3 pueden ser el resultado de la hipersecreción de glucocorticoides (GCs) como la corticoesterona (CORT) y la sobreproducción de aminoácidos excitatorios.
Los paradigmas del estrés mencionados hasta acá aumentan los niveles de CORT en animales que no sufren otra afección, por lo que se infiere que el aumento en CORT inducido por el estrés podría ser el responsable de la disminución en la proliferación celular. Subraya la autora que aunque el estrés disminuya, la proliferación celular no es la única explicación de la patofisiología de la depresión y los síntomas depresivos, ya que estrés y depresión se interrelacionan de manera multifacética y hasta ahora no del todo desentrañada. La predisposición genética jugaría también un papel en la vulnerabilidad al estrés.
Antidepresivos y neurogénesis. El tratamiento con AD incrementa la proliferación celular y la neurogénesis, como se ha visto en estudios realizados con algún fármaco específico de cada una de las siguientes familias: un ISRS, un IMAO, un inhibidores específico de la recaptación de la norepinefrina y un inhibidor de la fosfodiesterasa-IV, al tiempo que se ha visto que es necesario un tratamiento prolongado para que haya proliferación celular (suele observarse recién a partir de los 14 días), que se corresponde con el tiempo necesario para que se haga manifiesta la acción terapéutica de los AD. Asimismo, en la rata adulta, el electrochoque incrementa también la proliferación celular. En cambio, no se ha observado que la estimulación magnética transcraneal tenga efecto alguno.
En su conjunto, los datos obtenidos en múltiples investigaciones indican que los AD aumentan la neurogénesis por la acción de los AD sobre la proliferación y la supervivencia celular. El tratamiento antidepresivo aumenta la cantidad de células nacidas en el hipocampo (proliferación) y la mayoría de esas células se diferencian se vuelven neuronas, creando un efecto neto de incremento en la neurogénesis. Una vez que una cantidad importante de nuevas células hayan nacido, los Ad permiten que un mayor porcentaje de esas células sobrevivan y se conviertan en neuronas. Así se ve incrementada nuevamente la neurogénesis.
El tratamiento con AD revierte la regulación descendente de la neurogénesis inducida por el estrés. En los modelos de depresión habitualmente empleados en experimentación con animales (estrés psicosocial e indefensión aprendida) la exposición a situaciones estresantes produce un descenso en la proliferación celular, que puede ser revertido con la administración de AD. Así, se hace notorio que hay una interacción del estrés, la acción de los AD y la neurogénesis
A partir de los resultados de estos estudios, la autora plantea en términos hipotéticos que el incremento en cantidad y función de las células granuladas del hipocampo podría representar una importante respuesta adaptativa al estrés. Este efecto se contrapone con la regulación descendente de la neurogénesis y la atrofia de las neuronas del hipocampo que podría ocurrir en la patofisiología de la depresión.
Estudios clínicos en animales y humanos. En la última década se ha obtenido evidencia clínica que el tamaño del hipocampo disminuye en personas con TDM, TPET y enfermedad de Cushing (Bremner et al., 1995 y 2000; Sheline, 1996). Asimismo, estudios estereológicos en tejido postmortem de poblaciones deprimidas han mostrado disminución del tamaño neuronal, merma neuronal y de la glía, disminución del espesor cortical, y disminución del metabolismo de la glucosa y del flujo de sangre en el cerebro. Por otra parte, estudios por imágenes, más recientes, han manifestado que la reducción en el volumen del hipocampo está en relación con la duración del trastorno depresivo. Otros estudios han demostrado que el tratamiento con AD puede revertir la reducción del volumen del hipocampo inducida por la depresión (Vermetten et al, 2003). Las anomalías estructurales en el SNC son consistentes en los pacientes con TD, según datos obtenidos en estudios por imágenes. Sin embargo, restaría aún confirmar si estos cambios anteceden a la enfermedad (y son un factor de vulnerabilidad) o están causados por ella. Tampoco está aún demostrado si la disminución del tamaño del hipocampo obedece a un decremento en la cantidad de células granuladas u otro tipo de células. Podría ser, comenta la autora, que el decremento volumétrico provenga no sólo de una disminución de la proliferación celular sino además de una atrofia o una apoptosis aumentada, inducida por el estrés.
Factores neurotróficos. Señala la autora que uno de los modos mediante el cual los AD pueden producir sus efectos sobre el comportamiento y la neurogénesis es aumentando los factores neurotróficos como el BDNF (brain derived neurotrophic factor) o el IGF-1 (insulin-like growth factor). También el ejercicio físico ha mostrado incrementar BDNF, incrementar la neurogénesis y actuar como AD tanto en la indefensión aprendida como en pruebas de natación forzada (en experimentación animal). Podría ser que el ejercicio ejerza su acción antidepresiva al modo de los químicos, aumentando la regulación, la proliferación celular y el BDNF. La combinación de ejercicios y AD potencia el efecto. Tomados los AD en conjunto, podría ser que actúen mediante cambios neurotróficos que median en la neurogénesis y la conducta. En próximas investigaciones podrá determinarse, según Malberg, si los aumentos neurotróficos inducidos en la proliferación celular son necesarios para obtener efectos terapéuticos.
Papel de las células de la glía en la acción antidepresiva. Después del tratamiento con AD hay un incremento en el número de nuevas células, y un porcentaje igual se diferencia en glía (una cantidad pequeña en comparación con el incremento neto en la cantidad de neuronas). Así, una hipótesis es que los AD ejercen su efecto a través de las células de la glía, además de las neuronas. Por ejemplo, estudios postmortem indican una merma de células neuronales y de la glía, indicando que en la depresión hay un descenso en la regulación de ambos tipos de células.
¿Correlación o causación? Señala la autora que la mayoría de los estudios sobre los efectos de los AD indican correlaciones entre las manipulaciones experimentales y los cambios en la proliferación celular y la neurogénesis. Investigaciones más recientes han intentado evitar la proliferación celular para determinar el papel de las células que proliferan en el mantenimiento de la conducta inducida por agentes antidepresivos. En estudios experimentales con ratas, resultados preliminares indicarían que en ausencia de proliferación celular la administración de AD no produce efecto. Otra evidencia al respecto es un estudio de Shors et al. (2001), en que al producir un cese global de la proliferación celular se hallaron deficits en el aprendizaje asociado al hipocampo. Sin que se trate de una relación causal unívoca, el vínculo entre neurogénesis aprendizaje es interesante puesto que los pacientes deprimidos suelen presentar deficits cognitivos.
Concluye Malberg que tanto a nivel celular como molecular, entender los mecanismos que regulan la proliferación de células del hipocampo y la neurogénesis en el animal estresado y tratado con AD será de importancia central.
Artículo comentado y traducido por la Lic. Alicia Kasulin, editora responsable de IntraMed en la especialidad de Psiquiatría.