La composición de la flora intestinal puede predecir las posibilidades de desarrollar infecciones graves como la neumonía. Investigadores de la UMC de Ámsterdam y de la Universidad de Turku, Finlandia, siguieron a más de 10.000 personas durante 6 años. Más de 600 personas que tenían una flora intestinal menos sana desarrollaron una infección grave que, en algunos casos, provocó la muerte. Los resultados del estudio se publicaron en The Lancet Microbe.

Asociación entre las bacterias intestinales productoras de butirato y el riesgo de hospitalización por enfermedades infecciosas: resultados de dos estudios observacionales de microbioma basados ​​en la población

Introducción

Las enfermedades infecciosas siguen representando una importante carga mundial de morbilidad a pesar de los importantes avances en prevención y tratamiento. El estudio Global Burden of Disease estimó que en 2019 aproximadamente el 25% de todas las muertes en todo el mundo se debieron a infecciones. Esta carga pone de relieve la necesidad de nuevas estrategias preventivas. Los pacientes hospitalizados por enfermedades infecciosas suelen presentar alteraciones intestinales, incluso antes del tratamiento con antibióticos. Nosotros y otros investigadores hemos demostrado que estos pacientes tienen una menor abundancia de anaerobios intestinales y mayores cantidades de bacterias intestinales potencialmente patógenas.

Actualmente no está claro si estas alteraciones son consecuencia de la propia enfermedad (por ejemplo, causadas por inflamación sistémica o cambios en la dieta), o si la alteración de la microbiota intestinal aumenta la susceptibilidad a las infecciones desde el principio. Los modelos con ratones han respaldado esta última hipótesis y han demostrado que la perturbación de la microbiota comensal (mediante el uso de ratones tratados con antibióticos o libres de gérmenes) mitigó las respuestas inflamatorias y aumentó la susceptibilidad y la gravedad de las infecciones. Los efectos sistémicos beneficiosos del microbioma a menudo se atribuyen a metabolitos producidos por bacterias anaeróbicas comensales. Por ejemplo, la investigación preclínica demostró que el butirato, un metabolito derivado del microbioma, aumenta la actividad antimicrobiana de los monocitos y afecta el entorno inmunológico del pulmón.

Antecedentes

Las alteraciones de la microbiota son comunes en pacientes hospitalizados por infecciones graves, y los modelos preclínicos han demostrado que las bacterias intestinales anaeróbicas productoras de butirato protegen contra las infecciones sistémicas. Sin embargo, la relación entre las alteraciones de la microbiota y la mayor susceptibilidad a infecciones graves en humanos sigue sin estar clara. Investigamos la relación entre la microbiota intestinal y el riesgo de futuras hospitalizaciones relacionadas con infecciones en dos grandes cohortes poblacionales.

Métodos

En este estudio observacional del microbioma, la microbiota intestinal se caracterizó mediante la secuenciación del gen 16S rRNA en cohortes poblacionales independientes de los Países Bajos (estudio HELIUS; cohorte de derivación) y Finlandia (estudio FINRISK 2002; cohorte de validación). HELIUS se llevó a cabo en Ámsterdam, Países Bajos, e incluyó adultos (de entre 18 y 70 años en el momento de la inclusión) que fueron seleccionados aleatoriamente del registro municipal de Ámsterdam. FINRISK 2002 se llevó a cabo en seis regiones de Finlandia y es una encuesta poblacional que incluyó una muestra aleatoria de adultos (de 25 a 74 años).

En ambas cohortes, los participantes completaron cuestionarios, se sometieron a un examen físico y proporcionaron una muestra fecal en el momento de la inclusión (del 3 de enero de 2013 al 27 de noviembre de 2015 para los participantes de HELIUS y del 21 de enero al 19 de abril de 2002 para los participantes de FINRISK) en nuestro estudio, era necesario proporcionar una muestra fecal y secuenciarla con éxito, y los datos del registro nacional debían estar disponibles.

Las variables predictivas primarias fueron la composición de la microbiota, la diversidad y la abundancia relativa de bacterias productoras de butirato. Nuestro resultado primario fue la hospitalización o la mortalidad a cualquier enfermedad infecciosa durante un seguimiento de 5 a 7 años después de la recolección de muestras fecales, según los datos del registro nacional. Examinamos las asociaciones entre la microbiota y el riesgo de infección utilizando la ecología microbiana y los riesgos proporcionales de Cox.

Resultados

Perfilamos la microbiota intestinal de 10.699 participantes (4248 [39,7%] de la cohorte de derivación y 6451 [60,3%] de la cohorte de validación). 602 (5,6%) participantes (152 [3,6%] de la cohorte de derivación; 450 [7,0%] de la cohorte de validación) fueron hospitalizados o murieron debido a infecciones durante el seguimiento.

La composición de la microbiota intestinal de estos participantes difirió de la de aquellos sin hospitalización por infecciones (derivación p=0,041; validación p=0,0002). Específicamente, una mayor abundancia relativa de bacterias productoras de butirato se asoció con un riesgo reducido de hospitalización por infecciones (cociente de riesgos instantáneos por causa específica de la cohorte de derivación 0,75 [IC del 95 %: 0,60–0,94] por cada 10 % de aumento en los productores de butirato, p=0,013; cohorte de validación 0,86 [0,77–0,96] por aumento del 10%, p=0,0077). Estas asociaciones se mantuvieron sin cambios después del ajuste por datos demográficos, estilo de vida, exposición a antibióticos y comorbilidades.

Figura: La colonización con bacterias productoras de butirato se asocia con protección contra la hospitalización por enfermedades infecciosas. (A) Gráfico de puntos que muestra la abundancia intestinal relativa de productores de butirato en la cohorte HELIUS (derivación; n = 4248). (B) Incidencia acumulada de infección grave (ya sea ingreso hospitalario o mortalidad) en la cohorte HELIUS, estratificada por terciles de abundancia de productores de butirato. Los participantes con una menor abundancia relativa de bacterias productoras de butirato tenían un mayor riesgo de hospitalización o mortalidad debido a una infección en comparación con aquellos con una mayor abundancia. (C) Gráfico de puntos que muestra la abundancia intestinal relativa de productores de butirato en la cohorte FINRISK (validación; n = 6451). (D) Al igual que en la cohorte de derivación, los participantes en la cohorte de validación con menores abundancias relativas de bacterias productoras de butirato tuvieron un mayor riesgo de hospitalización o mortalidad debido a una infección en comparación con aquellos con mayores abundancias. La prueba de hipótesis se realizó utilizando modelos de regresión de riesgos competitivos (con la mortalidad por enfermedades no infecciosas como riesgo competitivo). Los productores de butirato se consideraron por separado como una variable continua o como categorías estratificadas por terciles específicas de una cohorte.

Comentarios

Las 602 personas que fueron hospitalizadas debido a una infección mostraron al inicio del estudio que tenían menos bacterias productoras de butirato en su microbioma. El butirato es un pequeño ácido graso que se sabe que tiene un impacto positivo en el sistema inmunológico de los ratones. También se ha visto antes que las personas con infecciones graves tienen menos cantidad de estas bacterias. "Pero no sabíamos si la flora intestinal menos saludable se debe a la infección aguda y su tratamiento o si siempre han tenido menos bacterias productoras de butirato en su microbioma", dice el estudiante de doctorado Bob Kullberg. "El estudio ahora responde a esta pregunta del huevo o la gallina".

Los investigadores querían saber si, al igual que en los ratones, el butirato también tiene un efecto beneficioso sobre el sistema inmunológico de los humanos. El estudio analizó muestras de heces de más de 10.000 personas (6.000 de la cohorte finlandesa FINRISKI y más de 4.000 participantes holandeses de la cohorte HELIUS). En el estudio, los investigadores analizaron 16 bacterias que producen butirato durante la fermentación de la fibra dietética. Los humanos no pueden digerir la fibra por sí solos, pero estas bacterias sí. Los 602 pacientes que fueron hospitalizados durante el estudio de seguimiento de 6 años tenían significativamente menos bacterias productoras de butirato en el intestino en comparación con el resto de las personas de las 2 cohortes.

"Vimos que en las personas que tienen un 10% más de esas bacterias en el intestino, la probabilidad de contraer una infección disminuye entre un 15 y un 25%", dice Kullberg. Por tanto, el microbioma participa en infecciones fuera del intestino, como infecciones de pulmón y vejiga. Los análisis consideraron factores como la edad, el historial de uso de antibióticos y las enfermedades subyacentes que influyen en la composición de la microbiota intestinal y el riesgo de infección.  

Investigaciones posteriores

El butirato mejora así la defensa contra infecciones fuera del intestino.

Este hallazgo enfatiza la importancia de un microbioma saludable y abre puertas para predecir el riesgo de una infección grave para cada individuo. Pero sigue siendo una incógnita por qué un individuo tiene más bacterias productoras de butirato que el otro. 

La cuestión de si se puede hacer algo para introducir estas bacterias en el intestino tampoco tiene respuesta. "Se necesitan más investigaciones para descubrir cómo podemos aumentar la cantidad de butirato con la dieta o con probióticos para prevenir infecciones graves", afirma el coinvestigador y profesor Joost Wiersinga.

Fondos

Amsterdam UMC, Porticus, Institutos Nacionales de Salud, Organización Holandesa para la Investigación y el Desarrollo en Salud (ZonMw) y Fundación Leducq.