Introducción

Los diuréticos han sido durante mucho tiempo una piedra angular del tratamiento de la hipertensión, la sobrecarga de volumen y los trastornos electrolíticos (p. ej., hiperpotasemia), principalmente a través de sus efectos de aumento de la diuresis osmótica, natriuresis y kaliuresis. También se ha demostrado que el uso de diuréticos ejerce efectos favorables a largo plazo sobre los resultados cardiovasculares, como insuficiencia cardíaca congestiva y accidente cerebrovascular, entre pacientes hipertensos sin enfermedad renal crónica (ERC) preexistente.

A pesar de estos efectos beneficiosos, se ha reconocido un mayor riesgo de fracturas óseas como un posible problema de seguridad a largo plazo asociado con el uso de diuréticos, probablemente debido en parte a la alteración del metabolismo óseo por el desequilibrio electrolítico relacionado con los diuréticos (p. ej., trastornos del calcio y el sodio).

Sin embargo, los resultados sobre la asociación entre el uso de diuréticos y las fracturas son muy inconsistentes y algunos muestran asociaciones favorables del uso de tiazidas con las fracturas mientras que otros muestran asociaciones nulas del uso de tiazidas o diuréticos de asa con fractura. Dos metanálisis recientes de estudios de cohortes que examinan la asociación entre tiazidas y fracturas también han ofrecido evidencia contradictoria: uno muestra un menor riesgo de fracturas, mientras que el otro no informa ningún riesgo significativo de fracturas asociadas con (frente a sin) el uso de tiazidas.

Estos hallazgos contradictorios pueden deberse a heterogeneidades inherentes en el diseño del estudio y/o la población. Específicamente, por ejemplo, los diuréticos pueden ejercer efectos diferenciales sobre los resultados esqueléticos de los pacientes a través de sus respuestas fisiológicas diferenciales a los diuréticos. Por lo tanto, nuestro objetivo fue investigar la asociación del uso incidente de diuréticos con la incidencia de fracturas óseas en una cohorte grande y representativa a nivel nacional de veteranos estadounidenses mediante la aplicación de un enfoque de emulación de ensayos objetivo para minimizar la confusión por indicación y al mismo tiempo tener en cuenta una amplia gama de características de los pacientes para abordar sus respuestas fisiológicas potencialmente diferenciales a los diuréticos.

Objetivo

Investigar la asociación del uso incidente de diuréticos con el riesgo posterior de fracturas óseas incidentes.

Pacientes y métodos

En una cohorte nacional de 863.339 veteranos estadounidenses que recibieron atención del sistema de atención médica de VA entre el 1 de octubre de 2004 y el 30 de septiembre de 2006, con seguimiento hasta el 30 de junio de 2018, examinamos la asociación del uso incidente de diuréticos (en general y por separado por tiazida, de asa y diuréticos ahorradores de potasio) con el riesgo posterior de fracturas óseas incidentes usando modelos de regresión de Cox multivariables mientras se minimiza la confusión por indicación usando un enfoque de emulación de ensayo objetivo.

Resultados

Los pacientes tenían 63,3±12,9 años; 93,5% (n=807.180) eran hombres; y el 27,1% (n=233.996) eran diabéticos. Su tasa de filtración glomerular estimada inicial fue de 84,4 ± 16,5 ml/min por 1,73 m2. Entre 863.339 pacientes, 424.386 (49,2%) iniciaron recientemente el tratamiento con diuréticos, de los cuales el 77,4% (n=328.524), el 22,5% (n=95.457) y el 0,1% (n=405) eran usuarios de tiazidas, diuréticos de asa y ahorradores de potasio respectivamente.

Después de ajustes multivariables, el uso incidente de diuréticos (frente a la falta de uso) se asoció significativamente con un mayor riesgo de fractura incidente (HR ajustado [aHR], 1,14; IC del 95 %, 1,11 a 1,16).

La asociación fue más pronunciada para los diuréticos de asa (aHR, 1,39; IC del 95 %, 1,35 a 1,44) pero menos evidente para los diuréticos tiazídicos (aHR, 1,08; IC del 95 %, 1,06 a 1,10) y no fue significativa para los diuréticos ahorradores de potasio (aHR, 0,97; IC del 95 %, 0,62 a 1,52).

La asociación diurético-fractura fue más evidente en pacientes más jóvenes (frente a mayores), aquellos con (frente a sin) uso de corticosteroides y aquellos con niveles séricos de sodio más bajos (frente a mayores).

Discusión

En esta gran cohorte nacional de veteranos de EE. UU., examinamos la asociación del uso incidente de diuréticos con la incidencia de fracturas óseas utilizando un enfoque de emulación de ensayo objetivo y encontramos que el uso incidente de diuréticos, en particular el uso de diuréticos de asa, se asoció significativamente con un mayor riesgo de incidentes de fracturas independiente de la osteoporosis conocida y los factores de riesgo de fractura.

Los nuevos usuarios de tiazidas y diuréticos de asa tuvieron un 8% y un 39% más de riesgo de fracturas incidentes, respectivamente, mientras que aquellos que tomaban diuréticos ahorradores de potasio no tuvieron un riesgo significativo de fracturas incidentes en comparación con los no usuarios de diuréticos. Los hallazgos fueron generalmente consistentes en varios subgrupos y después de tener en cuenta los factores de confusión por indicación, riesgo competitivo, datos faltantes, momento de aparición de la fractura y cadera versus otro sitio anatómico de las fracturas.

Específicamente, el riesgo de fracturas relacionadas con tiazidas o diuréticos de asa fue más evidente en pacientes de 60 años o menos (frente a ≥60 años) y en aquellos con niveles séricos de sodio inferiores a 140 (frente a ≥140) mEq/L. La hiponatremia, uno de los principales efectos adversos del uso prolongado de diuréticos (particularmente tiazidas), se ha reconocido recientemente como un factor de riesgo de fracturas osteoporóticas, potencialmente a través de la actividad osteoclástica y la pérdida ósea inducidas por la hiponatremia.

Mientras tanto, las tiazidas aumentan la reabsorción tubular renal de calcio al tiempo que disminuyen la excreción urinaria de calcio, lo que puede aumentar la mineralización ósea a través del equilibrio positivo de calcio.También se ha informado que las tiazidas pueden inhibir la resorción ósea al inducir una alcalosis metabólica y/o inhibir la secreción de osteocalcina, ejerciendo un efecto protector sobre el riesgo de fracturas. Por lo tanto, como reflejo del equilibrio riesgo-beneficio entre estos efectos contrarrestantes de las tiazidas, es teóricamente posible que los efectos esqueléticos negativos relacionados con la hiponatremia relacionada con las tiazidas fueran de alguna manera contrarrestados por los efectos esqueléticos beneficiosos de las tiazidas hasta el punto más cercano a compensar los efectos esqueléticos de las tiazidas con sus efectos negativos.

Sin embargo, se informaron hallazgos opuestos en un análisis post hoc de un gran ensayo clínico aleatorizado, el ensayo ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial), que muestra que los participantes asignados al azar para recibir clortalidona frente a amlodipino o lisinopril tuvieron una mortalidad significativamente menor. riesgo de hospitalizaciones por fractura de cadera y pelvis (CRI, 0,75; IC del 95 %, 0,58 a 0,98; P  = 0,04) durante un seguimiento medio del ensayo de 4,9 años. Estos hallazgos opuestos pueden explicarse en parte por la población seleccionada del ensayo (es decir, participantes sin riesgo conocido de fractura) y/o los efectos únicos de los bloqueadores de los canales de calcio y los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina sobre el riesgo de fractura, que podrían haber magnificado el beneficio aparente de las tiazidas sobre el riesgo de fractura. En última instancia, el perfil riesgo-beneficio de los diuréticos tiazídicos sobre los resultados esqueléticos justifica una evaluación adicional en ensayos clínicos prospectivos.

Por otro lado, dadas las poderosas propiedades natriuréticas y calciuréticas de los diuréticos de asa y el modesto efecto natriurético de los diuréticos ahorradores de potasio, parece razonablemente convincente que hayamos observado una mayor magnitud de riesgo de fractura asociada con el uso de diuréticos de asa y una asociación nula con el potasio. -uso moderado de diuréticos. Aunque no está claro por qué observamos un mayor riesgo de fracturas relacionadas con los diuréticos entre personas más jóvenes y mayores, en un estudio anterior se informó un patrón similar de asociación entre tiazidas y fracturas en personas más jóvenes y mayores.