La administración de una dieta cetogénica más adelante en la vida mejora la memoria al modificar el proteoma cortical sináptico a través de la vía de señalización PKA en ratones que envejecen

Resumen

El envejecimiento compromete la función cerebral y conduce al deterioro cognitivo. Una dieta cetogénica cíclica (KD) mejora la memoria en ratones de edad avanzada después de una administración prolongada; sin embargo, los efectos a corto plazo en etapas posteriores de la vida y los mecanismos moleculares que gobiernan dichos cambios aún no están claros. Aquí, exploramos el impacto de un tratamiento a corto plazo de KD que comienza en una etapa avanzada sobre la función cerebral de ratones de edad avanzada. Las pruebas de comportamiento y las grabaciones de potenciación a largo plazo (LTP) revelan que la KD mejora la memoria de trabajo y la LTP del hipocampo. Además, el proteoma sinaptosoma de ratones ancianos alimentados con KD evidencia cambios a largo plazo predominantemente en el compartimento presináptico asociado a la vía de señalización de la proteína quinasa A (PKA). Estos hallazgos fueron corroborados in vivo mediante análisis de transferencia Western, con alta abundancia de BDNF y fosforilación del sustrato de PKA. En general, demostramos que una KD modifica la función cerebral incluso cuando se administra en una etapa posterior de la vida y recapitula las características moleculares de la administración a largo plazo, incluida la vía de señalización de PKA, promoviendo así la plasticidad sináptica en una edad avanzada.

Comentarios

La comprensión de los mecanismos proporciona nuevos objetivos para mejorar la memoria que tal vez ni siquiera requieran una dieta cetogénica.

La dieta cetogénica tiene sus fanáticos y detractores entre las personas que hacen dieta, pero de cualquier manera, la dieta tiene un impacto científicamente documentado en la memoria en ratones. Mientras descubren cómo la dieta alta en grasas y baja en carbohidratos mejora la memoria en ratones mayores, los científicos de Buck y un equipo de la Universidad de Chile identificaron una nueva vía de señalización molecular que mejora la función de la sinapsis y ayuda a explicar el beneficio de la dieta sobre la salud del cerebro y el envejecimiento. Publicados en Cell Reports Medicine, los hallazgos proporcionan nuevas direcciones para abordar los efectos de la memoria a nivel molecular, sin requerir una dieta cetogénica ni siquiera sus subproductos.

"Nuestro trabajo indica que los efectos de la dieta cetogénica benefician ampliamente la función cerebral y proporcionamos un mecanismo de acción que ofrece una estrategia para el mantenimiento y mejora de esta función durante el envejecimiento", dijo el autor principal del estudio, Christian González-Billault. PhD, profesor de la Universidad de Chile y director de su Centro de Gerociencia para la Salud y el Metabolismo del Cerebro, y profesor adjunto del Instituto Buck.

“A partir de nuestro trabajo anterior que muestra que una dieta cetogénica mejora la salud y la memoria en ratones que envejecen, este nuevo trabajo indica que podemos comenzar con animales más viejos y aún mejorar la salud del cerebro envejecido, y que los cambios comienzan a ocurrir relativamente rápido”, dijo John Newman, MD, PhD, cuyo laboratorio en Buck colaboró ​​con el Dr. González-Billault en el estudio. Newman es profesor asistente en el Instituto Buck y geriatra en la Universidad de California en San Francisco. "Es el estudio más detallado hasta la fecha sobre la dieta cetogénica y el envejecimiento del cerebro en ratones".

Hace más de un siglo, los investigadores observaron que las ratas que consumían menos comida vivían más. "Ahora sabemos que poder manipular la esperanza de vida no se trata específicamente de comer menos", dijo Newman, sino que en realidad está relacionado con señales dentro de las células que activan y desactivan vías específicas en respuesta a los nutrientes disponibles. Muchas de esas vías están relacionadas con el envejecimiento, como el control del recambio y el metabolismo de las proteínas.

Algunas de esas señales son los cuerpos cetónicos, que consisten en acetoacetato (AcAc), β-hidroxibutirato (BHB) y, en mucha menor medida, acetona. Estas moléculas se producen habitualmente en el hígado. Aumentan cuando hay escasez de glucosa, ya sea debido a la restricción calórica, el ejercicio intenso o la ingesta baja de carbohidratos, como en el caso de una dieta cetogénica.

Hace siete años, Newman dirigió un equipo que publicó la primera prueba del concepto de que si una dieta cetogénica expone a los ratones a niveles elevados de cuerpos cetónicos durante gran parte de su vida adulta, les ayuda a vivir más tiempo y envejecer de una manera más saludable. “El efecto más sorprendente sobre su salud a medida que envejecían era que se preservaba su memoria; posiblemente era incluso mejor que cuando eran más jóvenes”, dijo.

El estudio actual, diseñado para responder qué parte de la dieta cetogénica estaba teniendo el efecto y cómo afectaba al cerebro a nivel molecular para mejorar la memoria, fue dirigido por González-Billault en colaboración con científicos del Buck. Los ratones con una dieta cetogénica reciben una proporción de 90 por ciento de calorías provenientes de grasa y 10 por ciento de proteína, mientras que los ratones con una dieta de control recibieron la misma cantidad de proteína pero solo 13 por ciento de grasa. Los ratones de prueba, de “edad avanzada” de más de dos años, recibieron una semana de dieta cetogénica, alternada con una semana de dieta de control, para evitar que los ratones comieran en exceso y se volvieran obesos.

Los beneficios de la dieta cetogénica, dijo González-Billault, se demostraron a través de experimentos neurofisiológicos y de comportamiento con ratones que prueban qué tan bien funcionan los mecanismos involucrados en la generación, almacenamiento y recuperación de la memoria en animales de edad avanzada. Cuando demostraron que la dieta cetogénica parecía beneficiar el funcionamiento de las sinapsis responsables de la memoria, profundizaron en la composición de proteínas en estas sinapsis en el hipocampo, en colaboración con la profesora de Buck, Birgit Schilling, PhD, quien dirige el estudio de Proteómica. y Centro de Espectrometría de Masas .

"Sorprendentemente, vimos que la dieta cetogénica provocó cambios dramáticos en las proteínas de la sinapsis", dijo Schilling.

Aún más sorprendente, dijo, fue que los cambios comenzaron después de una exposición relativamente breve a la dieta (probado después de solo una semana de dieta) y solo se volvieron más pronunciados con el tiempo (probado nuevamente después de seis semanas y un año).

Pruebas adicionales indicaron que en las sinapsis, la dieta cetogénica activaba una vía de señalización particular (proteína quinasa A, que es fundamental para la actividad de las sinapsis). En células aisladas, el equipo demostró luego que parece que el BHB, el principal cuerpo cetónico producido en una dieta cetogénica, está activando esta vía. Esto lleva a la idea, afirmó González-Billault, de que los cuerpos cetónicos (en concreto el BHB) desempeñan un papel crucial no sólo como fuente de energía, sino también como molécula de señalización.

"Es casi seguro que BHB no es la única molécula en juego, pero creemos que es una parte importante para comprender cómo funcionan la dieta cetogénica y los cuerpos cetónicos", dijo Newman. "Este es el primer estudio que realmente conecta los mecanismos moleculares profundos de todos los cuerpos cetónicos". el camino para mejorar el cerebro que envejece”.

De cara al futuro, dijo, el siguiente paso sería ver si se podría lograr la misma protección de la memoria usando BHB solo, o posiblemente ir incluso más específicamente manipulando directamente la vía de señalización de la proteína quinasa A. "Si pudiéramos recrear algunos de los efectos generales sobre la función de la sinapsis y la memoria simplemente manipulando esa vía de señalización en las células correctas", dijo, "al final ni siquiera necesitaríamos seguir una dieta cetogénica".