Neurobiología y fisiopatología de la demencia

La mayoría de los casos de demencia de aparición tardía son esporádicos y es probable que el desarrollo de la demencia esté influenciado por la compleja interacción entre los factores de riesgo genéticos, las comorbilidades médicas y los factores ambientales y del estilo de vida. La edad avanzada es considerada uno de los factores de riesgo más importantes para su desarrollo.

El Australian Institute of Health and Welfare estima que la tasa de demencia en Australia aumentó significativamente desde menos de 1 por 1000 personas <60 años hasta 68 por 1000 personas de 75 a 79 años llegando a 399 por 1000 en aquellos de ≥90 años. Estos datos australianos también coinciden con los datos globales, según lo informado en una revisión sistemática y metaanálisis previos.

Para la demencia de aparición tardía, particularmente la enfermedad de Alzheimer (EA), se han descrito factores de riesgo genéticos. El gen Alelo ε4 de la apolipoproteína E (APOE) es el factor de riesgo genético de EA esporádica establecido más fuerte, por lo que el portador de al menos un alelo APOE ε4 fue asociado con un riesgo 2,3 veces mayor de demencia en comparación con los no portadores.

Desde hace tiempo, los factores de riesgo vascular tradicionales, como la hipertensión y la diabetes, han sido reconocidos por desempeñar un papel importante en la patogénesis del deterioro cognitivo y la demencia (tanto la EA como la demencia vascular). También se ha demostrado que la depresión en la vejez está asociada con mayores riesgos de demencia de cualquier etiología y EA. Otros factores también se han relacionado con mayor riesgo de demencia, como el uso de benzodiazepinas, poco contacto social y alteraciones del sueño.

Se cree que la fisiopatología de la demencia está relacionada con la agregación y acumulación de proteínas mal plegadas (denominadas proteinopatías) y/o asociadas con enfermedad cerebrovascular (ECV). La causa más común de demencia de aparición tardía es la EA, seguida por la demencia con cuerpos de Lewy (DCL), la demencia vascular y la demencia frontotemporal (DFT).

> Enfermedad de Alzheimer

Las características patológicas de la EA son la acumulación de placas extracelulares de amiloide ß (Aβ) y ovillos neurofibrilares intraneuronales. La hipótesis de la cascada de amiloide, descrita por primera vez en 1992, sugiere que la acumulación de placas de Aβ es impulsada por un desequilibrio entre la producción de Aβ (por escisión de la proteína precursora de amiloide [APP] por las β- y γ-secretasas) y la depuración de Aβ.

La evidencia más sólida del papel de Aβ en la patología de la EA provino de estudios de individuos con herencia dominante de EA, en quienes las mutaciones en 1 de 3 genes diferentes (APP, presenilina 1 [PSEN1], presenilina 2 [PSEN2]) condujo al exceso de producción y agregación de Aβ, con el desarrollo posterior de EA a una edad temprana (~30 a 50 años). A diferencia de APOE, que es un gen de susceptibilidad más comúnmente hallado en la EA esporádica, las mutaciones en los genes APP y PSEN están asociadas al inicio temprano de la EA.

Los ovillos neurofibrilares formados por proteínas fosforiladas (p-) tau son una de las principales características de la EA. En general, se piensa que la hiperfosforilación de tau causa la desestabilización de los microtúbulos, que es el principal proceso patológico que conduce a un daño neurodegenerativo que provoca la activación de la microglía, pérdida sináptica y muerte neuronal. Según el sistema de Braak, la patología tau en la EA, se origina típicamente en la corteza temporal habiéndose demostrado que tau, y no Aβ, es el determinante principal de la atrofia cerebral, los cambios cognitivos y el deterioro clínico.

La hipótesis de la cascada amiloide siguió siendo el principal modelo patológico para la EA durante décadas pero cada vez hay más evidencia que respalda la multicausalidad de la fisiopatología de la EA. Además de Aβ y tau, coexisten neuropatologías que se detectan comúnmente en individuos con EA. Por ejemplo, en un estudio de autopsia previo de pacientes con enfermedad neurodegenerativa, la EA pura solamente representó una minoría de casos, con la detección de α-sinucleína en el 41-55% de los pacientes, y la unión a ADN TAR proteína-43 (TDP-43) presente en el 33-40% de los pacientes, dependiendo de la gravedad de sus patologías relacionadas con la EA.

La ECV y la EA comparten muchos factores de riesgo vasculares y en las personas mayores suele coincidir con demencia. Los hallazgos de autopsia anteriores y los estudios de imagen demostraron que las lesiones cerebrovasculares estaban presentes en más de la mitad de los pacientes con EA. Con ese fin, el término “demencia mixta” ha sido tradicional y ampliamente utilizado para denotar la coexistencia de EA y demencia vascular, aunque su uso ha sido cada vez más desalentado debido a su ambigüedad.

Se ha descubierto que cuando la EA coexiste con enfermedades cardiovasculares se asocia con un deterioro cognitivo más rápido y un ritmo acelerado de atrofia del hipocampo en presencia de la proteinopatía Aβ.

Por otra parte, la angiopatía amiloide cerebral (AAC), asociada con hemorragias intracerebrales lobulares se encuentra frecuentemente en los lóbulos occipitales. También es más frecuente en la EA que en los controles sanos, y probablemente estén relacionadas con el depósito de Aβ en la pared cerebrovascular. Cada vez se reconoce más la existencia de neuroinflamación con activación de la microglía, la cual desempeña un papel importante en la patogénesis de la EA y participa en la deposición de Aβ, el daño neuronal y la muerte celular.

La transmisión colinérgica, implicada en la modulación de procesos cognitivos como el aprendizaje, la memoria y la excitación, y en la EA también juega un papel integral. Las neuronas colinérgicas ubicadas en el prosencéfalo basal, incluido el núcleo basal de Meynert, se agotan significativamente en la EA; los inhibidores de la colinesterasa (por ej., el donepecilo) siguen siendo el pilar del tratamiento sintomáticos de la EA leve a moderada.

> Biomarcadores en la enfermedad de Alzheimer

El desarrollo de la tomografía por emisión de positrones (PET) y las punciones lumbares han permitido medir in vivo las placas Aβ y los ovillos neurofibrilares lo que permitió estudiar la progresión de estas patologías en los seres humanos. El modelo de progresión temporal de biomarcadores de EA propone que la acumulación de Aβ (reducción de Aβ en el líquido cefalorraquídeo [LCR] y la PET con Aβ positiva) comienza 20 a 30 años antes del inicio de los síntomas clínicos. Luego, este proceso es seguido por la desregulación de tau (tau elevada en LCR y anormal en la PET), que conduce a la neurodegeneración, como lo demuestra el metabolismo anormal de la fluorodesoxiglucosa (FDG)-PET y atrofia cerebral, típicamente en los lóbulos temporales mediales en las imágenes de estructuras como en las imágenes de resonancia magnética. La clínica típica de la manifestación es un deterioro episódico de la memoria, especialmente en la etapa inicial de la enfermedad.

Entre los avances recientes en la EA se incluye el advenimiento de biomarcadores en la sangre. Se ha demostrado que todas las formas de p-tau tienen una elevada especificidad y precisión en la detección de patologías específicas de EA incluidas en las primeras etapas de la enfermedad, para correlacionar fuertemente con Aβ y tau y poder predecir la disminución cognitiva futura. Dado el poder invasivo y los costos asociados a la PET y la punción lumbar, los biomarcadores sanguíneos prometen ser una herramienta clínica confiable de amplia implementación, pero será necesario probarlos en grandes muestras clínicas, incluyendo entornos comunitarios y de atención primaria.

> Demencia con cuerpos de Lewy

Después de la EA, la DCL es la segunda forma más común de demencia neurodegenerativa en adultos mayores. Clínicamente, las personas con DCL suelen presentar deterioro cognitivo progresivo, acompañado de ≥1 de las 4 características clínicas principales de la DCL: parkinsonismo motor espontáneo, alucinaciones visuales bien formadas recurrentes, fluctuaciones cognitivas y sueño con movimientos oculares rápidos (REM) y trastornos de conducta.

El diagnóstico de la DCL suele ser un desafío. En 2017 se revisaron los criterios diagnósticos por consenso internacional  (criterios de McKeith), con el objetivo de mejorar la precisión del diagnóstico clínico de la DCL. Los criterios de McKeith incluyen las 4 características clínicas centrales de la DCL y 3 biomarcadores diagnósticos/indicativos, es decir, captación del transportador de dopamina reducido en los ganglios basales, confirmación del sueño REM sin atonía en la polisomnografía y un resultado anormal de la exploración de la metaiodobencilguanidina miocárdica.

La histopatología de la DCL muestra la acumulación de proteína sináptica α-sinucleína en los cuerpos de Lewy y neuritas de Lewy en el cerebro. La DCL se puede clasificar como predominantemente cerebral, límbica o transicional y, DCL neocortical difusa, sobre la base de la distribución regional de los cuerpos de Lewy. Estas categorías corresponden a la probabilidad de manifestar un síndrome clínico típico de DCL, en el cual, a mayor difusión de la patología mayor probabilidad de manifestación clínica.