La mayoría de los casos de demencia de aparición tardía son esporádicos y es probable que el desarrollo de la demencia esté influenciado por la compleja interacción entre los factores de riesgo genéticos, las comorbilidades médicas y los factores ambientales y del estilo de vida. La edad avanzada es considerada uno de los factores de riesgo más importantes para su desarrollo.

El Australian Institute of Health and Welfare estima que la tasa de demencia en Australia aumentó significativamente desde menos de 1 por 1000 personas <60 años hasta 68 por 1000 personas de 75 a 79 años llegando a 399 por 1000 en aquellos de ≥90 años. Estos datos australianos también coinciden con los datos globales, según lo informado en una revisión sistemática y metaanálisis previos.

Para la demencia de aparición tardía, particularmente la enfermedad de Alzheimer (EA), se han descrito factores de riesgo genéticos. El gen Alelo ε4 de la apolipoproteína E (APOE) es el factor de riesgo genético de EA esporádica establecido más fuerte, por lo que el portador de al menos un alelo APOE ε4 fue asociado con un riesgo 2,3 veces mayor de demencia en comparación con los no portadores.

Desde hace tiempo, los factores de riesgo vascular tradicionales, como la hipertensión y la diabetes, han sido reconocidos por desempeñar un papel importante en la patogénesis del deterioro cognitivo y la demencia (tanto la EA como la demencia vascular). También se ha demostrado que la depresión en la vejez está asociada con mayores riesgos de demencia de cualquier etiología y EA. Otros factores también se han relacionado con mayor riesgo de demencia, como el uso de benzodiazepinas, poco contacto social y alteraciones del sueño.

Se cree que la fisiopatología de la demencia está relacionada con la agregación y acumulación de proteínas mal plegadas (denominadas proteinopatías) y/o asociadas con enfermedad cerebrovascular (ECV). La causa más común de demencia de aparición tardía es la EA, seguida por la demencia con cuerpos de Lewy (DCL), la demencia vascular y la demencia frontotemporal (DFT).

> Enfermedad de Alzheimer

Las características patológicas de la EA son la acumulación de placas extracelulares de amiloide ß (Aβ) y ovillos neurofibrilares intraneuronales. La hipótesis de la cascada de amiloide, descrita por primera vez en 1992, sugiere que la acumulación de placas de Aβ es impulsada por un desequilibrio entre la producción de Aβ (por escisión de la proteína precursora de amiloide [APP] por las β- y γ-secretasas) y la depuración de Aβ.

La evidencia más sólida del papel de Aβ en la patología de la EA provino de estudios de individuos con herencia dominante de EA, en quienes las mutaciones en 1 de 3 genes diferentes (APP, presenilina 1 [PSEN1], presenilina 2 [PSEN2]) condujo al exceso de producción y agregación de Aβ, con el desarrollo posterior de EA a una edad temprana (~30 a 50 años). A diferencia de APOE, que es un gen de susceptibilidad más comúnmente hallado en la EA esporádica, las mutaciones en los genes APP y PSEN están asociadas al inicio temprano de la EA.

Los ovillos neurofibrilares formados por proteínas fosforiladas (p-) tau son una de las principales características de la EA. En general, se piensa que la hiperfosforilación de tau causa la desestabilización de los microtúbulos, que es el principal proceso patológico que conduce a un daño neurodegenerativo que provoca la activación de la microglía, pérdida sináptica y muerte neuronal. Según el sistema de Braak, la patología tau en la EA, se origina típicamente en la corteza temporal habiéndose demostrado que tau, y no Aβ, es el determinante principal de la atrofia cerebral, los cambios cognitivos y el deterioro clínico.

La hipótesis de la cascada amiloide siguió siendo el principal modelo patológico para la EA durante décadas pero cada vez hay más evidencia que respalda la multicausalidad de la fisiopatología de la EA. Además de Aβ y tau, coexisten neuropatologías que se detectan comúnmente en individuos con EA. Por ejemplo, en un estudio de autopsia previo de pacientes con enfermedad neurodegenerativa, la EA pura solamente representó una minoría de casos, con la detección de α-sinucleína en el 41-55% de los pacientes, y la unión a ADN TAR proteína-43 (TDP-43) presente en el 33-40% de los pacientes, dependiendo de la gravedad de sus patologías relacionadas con la EA.

La ECV y la EA comparten muchos factores de riesgo vasculares y en las personas mayores suele coincidir con demencia. Los hallazgos de autopsia anteriores y los estudios de imagen demostraron que las lesiones cerebrovasculares estaban presentes en más de la mitad de los pacientes con EA. Con ese fin, el término “demencia mixta” ha sido tradicional y ampliamente utilizado para denotar la coexistencia de EA y demencia vascular, aunque su uso ha sido cada vez más desalentado debido a su ambigüedad.

Se ha descubierto que cuando la EA coexiste con enfermedades cardiovasculares se asocia con un deterioro cognitivo más rápido y un ritmo acelerado de atrofia del hipocampo en presencia de la proteinopatía Aβ.

Por otra parte, la angiopatía amiloide cerebral (AAC), asociada con hemorragias intracerebrales lobulares se encuentra frecuentemente en los lóbulos occipitales. También es más frecuente en la EA que en los controles sanos, y probablemente estén relacionadas con el depósito de Aβ en la pared cerebrovascular. Cada vez se reconoce más la existencia de neuroinflamación con activación de la microglía, la cual desempeña un papel importante en la patogénesis de la EA y participa en la deposición de Aβ, el daño neuronal y la muerte celular.

La transmisión colinérgica, implicada en la modulación de procesos cognitivos como el aprendizaje, la memoria y la excitación, y en la EA también juega un papel integral. Las neuronas colinérgicas ubicadas en el prosencéfalo basal, incluido el núcleo basal de Meynert, se agotan significativamente en la EA; los inhibidores de la colinesterasa (por ej., el donepecilo) siguen siendo el pilar del tratamiento sintomáticos de la EA leve a moderada.

> Biomarcadores en la enfermedad de Alzheimer

El desarrollo de la tomografía por emisión de positrones (PET) y las punciones lumbares han permitido medir in vivo las placas Aβ y los ovillos neurofibrilares lo que permitió estudiar la progresión de estas patologías en los seres humanos. El modelo de progresión temporal de biomarcadores de EA propone que la acumulación de Aβ (reducción de Aβ en el líquido cefalorraquídeo [LCR] y la PET con Aβ positiva) comienza 20 a 30 años antes del inicio de los síntomas clínicos. Luego, este proceso es seguido por la desregulación de tau (tau elevada en LCR y anormal en la PET), que conduce a la neurodegeneración, como lo demuestra el metabolismo anormal de la fluorodesoxiglucosa (FDG)-PET y atrofia cerebral, típicamente en los lóbulos temporales mediales en las imágenes de estructuras como en las imágenes de resonancia magnética. La clínica típica de la manifestación es un deterioro episódico de la memoria, especialmente en la etapa inicial de la enfermedad.

Entre los avances recientes en la EA se incluye el advenimiento de biomarcadores en la sangre. Se ha demostrado que todas las formas de p-tau tienen una elevada especificidad y precisión en la detección de patologías específicas de EA incluidas en las primeras etapas de la enfermedad, para correlacionar fuertemente con Aβ y tau y poder predecir la disminución cognitiva futura. Dado el poder invasivo y los costos asociados a la PET y la punción lumbar, los biomarcadores sanguíneos prometen ser una herramienta clínica confiable de amplia implementación, pero será necesario probarlos en grandes muestras clínicas, incluyendo entornos comunitarios y de atención primaria.

> Demencia con cuerpos de Lewy

Después de la EA, la DCL es la segunda forma más común de demencia neurodegenerativa en adultos mayores. Clínicamente, las personas con DCL suelen presentar deterioro cognitivo progresivo, acompañado de ≥1 de las 4 características clínicas principales de la DCL: parkinsonismo motor espontáneo, alucinaciones visuales bien formadas recurrentes, fluctuaciones cognitivas y sueño con movimientos oculares rápidos (REM) y trastornos de conducta.

El diagnóstico de la DCL suele ser un desafío. En 2017 se revisaron los criterios diagnósticos por consenso internacional  (criterios de McKeith), con el objetivo de mejorar la precisión del diagnóstico clínico de la DCL. Los criterios de McKeith incluyen las 4 características clínicas centrales de la DCL y 3 biomarcadores diagnósticos/indicativos, es decir, captación del transportador de dopamina reducido en los ganglios basales, confirmación del sueño REM sin atonía en la polisomnografía y un resultado anormal de la exploración de la metaiodobencilguanidina miocárdica.

La histopatología de la DCL muestra la acumulación de proteína sináptica α-sinucleína en los cuerpos de Lewy y neuritas de Lewy en el cerebro. La DCL se puede clasificar como predominantemente cerebral, límbica o transicional y, DCL neocortical difusa, sobre la base de la distribución regional de los cuerpos de Lewy. Estas categorías corresponden a la probabilidad de manifestar un síndrome clínico típico de DCL, en el cual, a mayor difusión de la patología mayor probabilidad de manifestación clínica.

Un estudio previo sugirió que la distribución de la patología de cuerpos de Lewy puede influir en el pronóstico porque en aquellos con una distribución difusa de los cuerpos de Lewy la enfermedad tenía una duración más corta.

Hasta ahora, los estudios que investigan los biomarcadores de α-sinucleína han dado resultados contradictorios y no concluyentes. Las investigaciones recientes han incluido la detección de depósitos fosforilados de α-sinucleína en los nervios autonómicos de la piel y, más recientemente, el uso de real-time quaking-induced conversión assay (tiempo real temblando inducido por conversión de ensayo) para la detección agregados ultrasensibles de α-sinucleína en el LCR y potencialmente en otras muestras biológicas.

Aparte de la α-sinucleína, la neuropatología de la DCL se caracteriza por la pérdida de neuronas en la sustancia negra, aunque los déficits tienden a ser menos severos que los observados en la enfermedad de Parkinson.

Clínicamente, el uso de I¹²³-N-fluoropropil-2b-carbometoxi-3b-(4-yodofenilo), las imágenes de nortropano (I¹²³-FP-CIT) muestran la reducción de la captación de DAT en el caudado y el putamen anterior y posterior, que es uno de los biomarcadores indicativos de DCL. Sin embargo, es importante señalar que aproximadamente entre el 15% y el 20% de las personas con DCL tienen exploraciones DAT normales y, a menudo, se presentan sin síntomas motores o con síntomas más leves.

La ausencia de parkinsonismo motor no descarta la DCL. A pesar de ser un biomarcador altamente específico y relativamente sensible, en Australia no está autorizado el uso de escaneos con I¹²³-FP-CIT. Similar a DAT, la actividad dopaminérgica en los ganglios basales se puede evaluar mediante PET dirigida al transportador vesicular de monoaminas tipo 2, que actualmente, en Melbourne, Australia, solo está disponible para la investigación.

Demencia con cuerpos de Lewy vs. demencia por enfermedad de Parkinson

La DCL y la demencia por enfermedad de Parkinson (DEP) se denominan "demencia con cuerpos de Lewy" y ambas son α-sinucleinopatías. Todavía continúa el debate sobre la clasificación DCL vs. DEP y el uso arbitrario de la “regla de un año”, mediante la cual se diagnostica DCL cuando aparece el deterioro cognitivo antes o dentro del año siguiente a la aparición de deterioro motor, mientras que se hace diagnóstico de DEP cuando el deterioro cognitivo sucede en el marco de la enfermedad PDD de Parkinson bien establecida. Con frecuencia, en personas con DCL se detectan proteinopatías comórbidas relacionadas con la EA (placas de Aβ y ovillos neurofibrilares).

Una revisión sistemática previa halló informes de positividad de Aβ-PET en el 51% de las personas con DCL, cuya prevalencia aumenta con la edad y la portabilidad de APOE ε4. De manera similar, casi el 66 % de las personas con DCL tenían una carga significativa de tau detectada en la autopsia, que puede asociarse con deterioro cognitivo más graves.

En un gran estudio observacional que utilizó una base de datos nacional sobre demencia, el 73% de los participantes con cualquiera de los 2 tipos de transición o enfermedad difusa con cuerpos de Lewy tenían una carga significativa de Aβ y tau en la autopsia, suficiente para cumplir con los criterios neuropatológicos internacionales para un nivel alto o probabilidad intermedia de demencia por EA. Al igual que la EA, la ECV con inclusión de la AAC, han sido investigadas en personas con DCL, pero su prevalencia e implicancias clínicas en la DCL no se conocen bien.

> Demencia vascular

Los trastornos cognitivos de etiología vascular son un grupo heterogéneo de trastornos y las ECV abarcan un espectro de procesos que incluyen múltiples infartos corticales, infartos estratégicos, enfermedad de pequeños vasos, hipoperfusión y hemorragias cerebrales (incluida la AAC). El concepto de “demencia vascular” (usado indistintamente como "trastorno cognitivo mayor vascular" o "trastorno cognitivo vascular”) ha evolucionado sustancialmente a través de los años. Con el objetivo de estandarizar el diagnóstico clínico de la demencia vascular se han publicado varios grupos de criterios diagnósticos.

La contribución de la ECV al deterioro cognitivo y la demencia está bien aceptada, pero establecer si la patología del sistema vascular observada en las neuroimágenes o en la histopatología neurológica es suficiente para considerar los déficits cognitivos observados puede ser difícil debido a cierto grado de cambios cerebrovasculares, particularmente en la enfermedad de vasos pequeños, lo que es muy común en el cerebro de personas mayores sin síntomas cognitivos aparentes.

Clínicamente, las personas con demencia vascular se presentan con déficit cognitivo relacionado temporalmente con un accidente cerebrovascular (evolución paso a paso o fluctuante) o, sin el antecedente de accidente cerebrovascular, alteración de la velocidad de procesamiento y de las funciones ejecutivas, junto con la alteración temprana de la marcha y/o síntomas urinarios.

Por otra parte, para apoyar el diagnóstico de probable demencia vascular se requiere evidencia en las neuroimágenes de la ECV en curso, tal como ≥2 infartos de vasos grandes, infarto único estratégicamente colocado y lesiones en la sustancia blanca confluentes y extendidas.

En la demencia vascular, la enfermedad aterotromboembólica (que causa infartos múltiples e infarto único estratégico) y la enfermedad de vasos pequeños (asociada a infartos lacunares, microinfartos corticales y microhemorragias) son 2 hallazgos neuropatológicos comunes. Sin embargo, los mecanismos directos por los cuales la ECV causa daño patológico y síntomas cognitivos aún están por dilucidarse pudiendo depender de la naturaleza, ubicación y extensión de la patología vascular.

Dados los desafíos en el diagnóstico clínico y la variabilidad de la interpretación de la patología vascular, también se han desarrollado guías neuropatológicas que proponen el uso de una combinación de 3 determinantes (AAC leptomeníngea occipital de moderada a grave), al menos un infarto grande y arteriolosclerosis moderada a severa en la sustancia blanca occipital), para determinar la probabilidad de que la ECV contribuye al deterioro cognitivo, pero esto requerirá la validación adicional en cohortes más grandes.

> Demencia frontotemporal

La demencia frontotemporal (DFT) es una causa común de la aparición de demencia temprana (inicio antes de los 65 años).

Es un término utilizado para describir a un grupo de síndromes clínicos y abarca la variante conductual, la afasia progresiva primaria variante no fluida y la afasia progresiva primaria variante semántica.

El diagnóstico clínico de DFT es un desafío debido a sus presentaciones clínicas heterogéneas. Típicamente se manifiesta como cambios progresivos en el comportamiento, el lenguaje y/o las funciones ejecutivas y las superposiciones entre diferentes entidades clínicas, así como con otros trastornos neurodegenerativos, que a menudo causan la omisión y/o el diagnóstico tardío. Como su nombre sugiere , la característica neuropatológica común de la CFT es la degeneración relativamente selectiva de los lóbulos frontal y temporal (degeneración del lóbulo frontotemporal) asociada con inclusiones proteicas características, como las asociadas a la proteína tau de los lóbulos y TAR DNA-binding protein-43 (TDP-43).

Los factores genéticos juegan un papel importante en la patogénesis de la DFT. Una historia familiar de demencia ha sido implicada hasta en el 40% de los casos de DFT mientras que casi el 20% de los casos de DFT se atribuyen a una mutación genética, siendo la más común la asociada con la proteína tau asociada a microtúbulos (MAPT), y los genes progranulina y C9orf72 (chromosome 9 open reading fríame 72).

Tradicionalmente, la demencia era atribuida a un sol proceso neuropatológico, pero la coexistencia de múltiples neuropatologías, a veces denominadas “multimorbilidad cerebral” o “neuropatologías mixtas”, se detecta con frecuencia e incluso puede ser la norma en el cerebro de personas mayores con demencia.

La prevalencia elevada de la multimorbilidad cerebral ha sido demostrada consistentemente en muchos estudios, incluyendo series de autopsias, pero no hay recomendaciones por consenso internacional con respecto a la definición de las neuropatologías mixtas.

La mejor comprensión de la multimorbilidad cerebral en personas con demencia es esencial porque las interacciones sinérgicas entre estos diferentes cambios neuropatológicos potencialmente pueden contribuir a reducir el umbral clínico para el diagnóstico de demencia, afectar el cuadro clínico e influir en la evolución de la enfermedad. Por ejemplo, se ha demostrado que en la DCL, aquellos con una carga de tau tienen menos probabilidad de manifestar las características clínicas centrales de la DCL y menos probabilidad de ser diagnosticada como tal, o que tardan más en mostrar los síntomas de DCL, conduciendo a diagnósticos potencialmente erróneos.

Longitudinalmente, los individuos con múltiples procesos neuropatológicos también tenían una enfermedad de evolución más agresiva y peor pronóstico que aquellos con una única patología cerebral. Aunque la medida en que cada una de estas neuropatologías contribuyen al síndrome clínico y el deterioro cognitivo de los pacientes es un factor importante, sería extremadamente difícil de determinar.

La demencia es una enfermedad debilitante tanto para los pacientes como para sus familias y sigue siendo un gran problema de salud pública mundial. Cada vez es más imperativo desentrañar su complejidad fisiopatológica. El trabajo futuro debería incluir grandes estudios longitudinales que incorporen la fenotipificación completa y biomarcadores específicos de las patologías con confirmación neuropatológica para ayudar al desarrollo de dianas terapéuticas.

Traducción, resumen y comentario objetivo: Dra. Marta Papponetti