Un equipo de investigadores ha demostrado por primera vez que el ayuno puede reprogramar el metabolismo de las células asesinas naturales, ayudándolas a sobrevivir en el duro entorno dentro y alrededor de los tumores, al tiempo que mejora su capacidad para combatir el cáncer.

El ayuno remodela nichos específicos de tejido para mejorar la inmunidad antitumoral mediada por células NK

Resumen

El ayuno se asocia con mejores resultados en el cáncer. Aquí, investigamos el impacto del ayuno en la inmunidad antitumoral de las células asesinas naturales (NK). El ayuno cíclico mejoró la inmunidad contra tumores sólidos y metastásicos de manera dependiente de las células NK. Durante el ayuno, las células NK se redistribuyeron desde los tejidos periféricos hasta la médula ósea (MO). En los seres humanos, el ayuno también redujo el número de células NK circulantes. Las células NK en el bazo de ratones en ayunas se reconfiguraron metabólicamente mediante concentraciones elevadas de ácidos grasos y glucocorticoides, lo que aumentó el metabolismo de los ácidos grasos a través de una mayor expresión de la enzima CPT1A, y la eliminación de Cpt1a afectó la supervivencia y función de las células NK en este entorno. Paralelamente, la redistribución de las células NK a la MO durante el ayuno requirió los mediadores de tráfico S1PR5 y CXCR4. Estas células fueron preparadas por un mayor conjunto de células mieloides de MO que expresan interleucina (IL) -12, lo que mejoró la producción de IFN-γ. Nuestros hallazgos identifican un vínculo entre la restricción dietética y las respuestas inmunes innatas optimizadas, con el potencial de mejorar las estrategias de inmunoterapia.

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Los períodos de ayuno reprograman las células asesinas naturales del sistema inmunológico para combatir mejor el cáncer, según un nuevo estudio en ratones realizado por investigadores del Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK).

El ayuno y otros regímenes dietéticos se exploran cada vez más como formas de privar a las células cancerosas de los nutrientes que necesitan para crecer y hacer que los tratamientos contra el cáncer sean más eficaces.

Ahora, un equipo de investigadores del Instituto Sloan Kettering de MSK y sus colaboradores han demostrado por primera vez que el ayuno puede reprogramar el metabolismo de las células asesinas naturales, ayudándolas a sobrevivir en el duro entorno dentro y alrededor de los tumores, al tiempo que mejora su capacidad de lucha contra el cáncer. capacidad. El estudio, dirigido por la becaria postdoctoral Rebecca Delconte, PhD, se publicó en Immunity.

Los hallazgos podrían ayudar a explicar uno de los mecanismos por los cuales el ayuno puede ayudar al cuerpo a defenderse contra el cáncer, además de reducir la grasa en general y mejorar el metabolismo. Y aunque se necesita más investigación, los resultados también sugieren que el ayuno podría ser una estrategia para mejorar las respuestas inmunitarias y hacer que la inmunoterapia sea más eficaz, señalan los autores del estudio.

"Los tumores tienen mucha hambre", dice el inmunólogo Joseph Sun, PhD, autor principal del estudio. "Toman nutrientes esenciales, creando un ambiente hostil a menudo rico en lípidos que son perjudiciales para la mayoría de las células inmunes. Lo que mostramos aquí es que el ayuno reprograma estas células asesinas naturales para sobrevivir mejor en este ambiente supresor".

¿Qué son las células asesinas naturales?

Las células asesinas naturales, o células NK para abreviar, son un tipo de glóbulo blanco que puede matar células anormales o dañadas, como células cancerosas o células infectadas con un virus. Reciben su nombre porque pueden destruir una amenaza sin haberla encontrado antes, a diferencia de las células T, que requieren una exposición previa a un enemigo específico para montar una respuesta específica.

En general, cuantas más células NK estén presentes dentro de un tumor, mejor será el pronóstico para el paciente.

Para el estudio, a ratones con cáncer se les negó comida durante 24 horas dos veces por semana y luego se les permitió comer libremente entre ayunos. Este enfoque impidió que los ratones perdieran peso en general, señalan los autores. Pero estos períodos de ayuno tuvieron un efecto profundo en las células NK.

Tal como sucede en los humanos, los ratones vieron una caída en sus niveles de glucosa y un aumento en los ácidos grasos libres, que son lípidos liberados por las células grasas que pueden servir como una fuente de energía alternativa cuando no hay otros nutrientes presentes, dice el Dr. Delconte.

"Durante cada uno de estos ciclos de ayuno, las células NK aprendieron a utilizar estos ácidos grasos como fuente de combustible alternativa a la glucosa", dice. "Esto realmente optimiza su respuesta anticancerígena porque el microambiente del tumor contiene una alta concentración de lípidos, y ahora pueden ingresar al tumor y sobrevivir mejor gracias a este entrenamiento metabólico".

El ayuno reprograma las células NK

Los investigadores observaron que el ayuno también condujo a una redistribución de las células NK dentro del cuerpo.

Muchas de las células NK viajaron hasta la médula ósea, donde, gracias al ayuno, quedaron expuestas a altos niveles de una proteína de señalización clave llamada interleucina-12. Esto preparó a las células NK para producir más interferón gamma, una citocina que desempeña un papel importante en las respuestas antitumorales.

Mientras tanto, las células NK del bazo estaban experimentando una reprogramación separada, lo que las hacía mejores en el uso de lípidos como fuente de combustible.

"Con ambos mecanismos juntos, encontramos que las células NK están preparadas previamente para producir más citoquinas dentro del tumor", dice el Dr. Delconte. "Y con la reprogramación metabólica, son más capaces de sobrevivir en el entorno del tumor y se especializan para tener propiedades anticancerígenas mejoradas".

Aún no está claro si hay dos poblaciones separadas de células NK que se entrenan de manera diferente en diferentes partes del cuerpo, o si las células terminan pasando por ambos sitios durante su ciclo de vida de una semana de duración.

"Ésa es la pregunta del millón", dice el Dr. Sun. "Y uno que apenas hemos comenzado a responder utilizando las técnicas de etiquetado celular que utilizamos en este estudio".

Si bien no se estudiaron muestras de médula ósea humana como parte del proyecto, los investigadores señalan que las muestras de sangre de pacientes con cáncer muestran que el ayuno provoca una reducción de las células NK que circulan libremente en las personas, tal como lo observaron en ratones.

Potencial para mejorar los tratamientos contra el cáncer

Según los investigadores, existen varias oportunidades potenciales para hacer avanzar la investigación del modelo de ratón hacia la clínica. En primer lugar, ya están comenzando los ensayos clínicos para estudiar la seguridad y eficacia del ayuno en combinación con los tratamientos estándar existentes. Otra vía sería identificar fármacos que pudieran atacar los mecanismos subyacentes sin requerir que los pacientes ayunen. En tercer lugar, las células NK podrían ponerse en ayunas fuera del cuerpo y luego administrarse para mejorar los efectos del tratamiento.

En la actualidad, sin embargo, todavía se necesitan más datos clínicos sobre los efectos del ayuno en las personas con cáncer, dice Neil Iyengar, MD, oncólogo médico de mama de MSK e investigador líder sobre dieta, metabolismo y cáncer, que no participó directamente en el estudio. estudiar.

"Hay muchos tipos diferentes de ayuno, y algunos pueden ser útiles mientras que otros pueden ser perjudiciales", afirma. "Los pacientes deben hablar con sus médicos sobre lo que es seguro y saludable para su situación individual".

Referencia: Rebecca B. Delconte, Mark Owyong, Endi K. Santosa, Katja Srpan, Sam Sheppard, Tomi J. McGuire, Aamna Abbasi, Carlos Diaz-Salazar, Jerold Chun, Inez Rogatsky, Katharine C. Hsu, Stefan Jordan, Miriam Merad, Joseph C. Sun. Fasting reshapes tissue-specific niches to improve NK cell-mediated anti-tumor immunity. Immunity, 2024; DOI: 10.1016/j.immuni.2024.05.021