Mount Sinai Hospital
En un ensayo clínico dirigido por investigadores de Mount Sinai se ha demostrado que una pequeña terapia en investigación con ARN de interferencia (ARNip) que inhibe un gen implicado en el metabolismo de las lipoproteínas reduce significativamente los niveles de diferentes tipos de colesterol y triglicéridos en personas con hiperlipidemia mixta.
Además de ver resultados preliminares prometedores relacionados con la seguridad y la eficacia en los ensayos clínicos, los investigadores de Mount Sinai descubrieron que la terapia basada en ARN de interferencia (RNAi) zodasiran es una opción potencialmente prometedora para reducir sustancialmente una cantidad de lipoproteínas aterogénicas al tiempo que requiere una dosificación menos frecuente que las terapias convencionales. Los resultados se presentaron como un ensayo clínico de última hora en el Congreso de la Sociedad Europea de Aterosclerosis en Lyon, Francia, y se publicaron simultáneamente en The New England Journal of Medicine.
Zodasiran (Arrowhead Pharmaceuticals) se dirige a un gen específico expresado en los hepatocitos conocido como proteína 3 similar a la angiopoyetina ( ANGPTL3 ), que desempeña un papel en la regulación de los niveles de lipoproteínas de baja densidad (LDL), colesterol no HDL (una medida de todos los " colesterol “malo” en la sangre, incluido el LDL), y triglicéridos. Diversas investigaciones han identificado estos componentes como un riesgo creciente de enfermedad cardiovascular aterosclerótica.
"Nuestro estudio representa uno de los primeros ensayos de un inhibidor de ARN de ANGPTL3 con ventajas como el silenciamiento genético duradero y una dosificación poco frecuente", dice el autor principal, Robert Rosenson, MD, profesor de Medicina (Cardiología) en la Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai y Director de Lípidos y Metabolismo del Sistema de Salud Mount Sinai. "Para los pacientes con hiperlipidemia mixta y elevaciones persistentes del colesterol LDL y del colesterol no HDL, zodasiran podría ampliar las oportunidades para reducir el colesterol "malo" más allá de las terapias convencionales como las estatinas, lo que podría conducir a resultados más favorables para los pacientes".
La hiperlipidemia mixta se caracteriza por la acumulación de grasas en la sangre y, a menudo, es hereditaria. Las personas con esta afección pueden tener sobrepeso y ser más propensas a prediabetes o diabetes.
En el ensayo global de fase 2b (conocido como ARCHES-2) de 204 participantes con hiperlipidemia mixta que recibieron zodasirán (50, 100 y 200 mg) y un tratamiento de base con medicamentos estándar, incluidas estatinas, los investigadores observaron reducciones sustanciales en todos los niveles de lípidos monitoreados. Estos incluyeron reducir los triglicéridos entre un 54 y un 74 por ciento en comparación con el placebo, el colesterol LDL hasta en un 20 por ciento, el colesterol no HDL hasta en un 36 por ciento y el colesterol remanente entre un 73 y un 82 por ciento.
| El colesterol remanente mide la cantidad de partículas “sobrantes” o de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL). Se mide sumando HDL y LDL y restando esa suma del colesterol total del individuo. |
La reducción del colesterol remanente es particularmente importante porque esos remanentes pueden contener hasta cuatro veces más colesterol por partícula que el LDL. Además, investigaciones anteriores han demostrado una asociación entre el colesterol remanente elevado y un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular. Los investigadores de Mount Sinai sugirieron que, basándose en estudios genéticos anteriores, la magnitud de la reducción del colesterol remanente evidenciada por zodasiran en su estudio podría traducirse en una disminución del 20 por ciento en eventos cardíacos mayores recurrentes.
El estudio ARCHES-2 también encontró que el zodasiran es eficaz para reducir la apolipoproteína B, una proteína transportadora de lípidos en el cuerpo que se ha relacionado con un mayor riesgo de enfermedad cardíaca en niveles elevados. "A diferencia de los fibratos y los aceites de pescado, el zodasiran reduce la apolipoproteína B y, por lo tanto, puede ser una terapia potencial más prometedora para reducir el riesgo de eventos cardiovasculares", señala el Dr. Rosenson.
Los hallazgos de este estudio en pacientes con hiperlipidemia mixta se basan en esfuerzos previos para modular ANGPTL3 con evinacumab, el anticuerpo monoclonal completamente humano contra la proteína ANGPTL3, aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. para tratar a pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica (HoFH). "Sostenemos", enfatiza el Dr. Rosenson, "que, basándose en estos resultados prometedores, se justifican más estudios para determinar el potencial del zodasiran, un fármaco en investigación que tiene el potencial de reducir el riesgo de eventos cardiovasculares en una amplia gama de pacientes mediante una única terapia dirigida a todas las fracciones de lipoproteínas”.
Este ensayo fue patrocinado por Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. (Pasadena, CA)