Universidad de Basilea
El virus de Epstein-Barr puede causar una variedad de enfermedades, incluidos algunos cánceres. Los datos emergentes ahora muestran que la inhibición de una vía metabólica específica en las células infectadas puede disminuir la infección latente y, por lo tanto, el riesgo de enfermedad posterior, como informaron investigadores de la Universidad de Basilea y el Hospital Universitario de Basilea en la revista Science.
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Resumen Se puede apuntar a una dependencia metabólica del EBV para obstaculizar la transformación de las células B Después de la infección de las células B, el virus de Epstein Barr (VEB) activa las vías del huésped que median la proliferación y transformación celular, contribuyendo a la propensión del virus a impulsar la desregulación inmune y la linfomagénesis. Descubrimos que la proteína EBNA2 del VEB inicia la biosíntesis de novo de NAD al impulsar la expresión de la enzima metabólica IDO1 en células B infectadas. La producción de NAD impulsada por virus mantuvo la actividad del complejo I mitocondrial, para igualar la producción de ATP con los requisitos bioenergéticos de proliferación y transformación. En pacientes trasplantados, la expresión de IDO1 en células B infectadas con EBV y una firma sérica de mayor actividad de IDO1 precedieron al desarrollo de linfoma. En ratones humanizados infectados con EBV, la inhibición de IDO1 redujo tanto la viremia como la linfomagénesis. La biosíntesis de NAD orquestada por virus es, por lo tanto, una vulnerabilidad metabólica farmacológica de la transformación de células B impulsada por el VEB, lo que abre posibilidades terapéuticas para enfermedades relacionadas con el VEB. |
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Hace exactamente 60 años, el patólogo Anthony Epstein y la viróloga Yvonne Barr anunciaron el descubrimiento de un virus que lleva sus nombres desde entonces. El virus de Epstein-Barr (VEB) hizo historia científica como el primer virus que se demostró que causa cáncer en humanos. Epstein y Barr aislaron el patógeno, que forma parte de la familia de los herpesvirus, del tejido tumoral y demostraron su potencial cancerígeno en experimentos posteriores.
La mayoría de las personas son portadoras del VEB: el 90% de la población adulta está infectada con el virus y generalmente no presenta síntomas ni enfermedades resultantes. Alrededor del 50% se infecta antes de los cinco años, pero muchas personas no lo contraen hasta la adolescencia. La infección aguda por el virus puede causar fiebre glandular, también conocida como “enfermedad del beso”, y puede dejar fuera de combate a las personas infectadas durante varios meses. Además de sus propiedades cancerígenas, también se sospecha que el patógeno está implicado en el desarrollo de enfermedades autoinmunes como la esclerosis múltiple.
Hasta el momento, ningún medicamento o vacuna aprobada puede contrarrestar específicamente el EBV dentro del cuerpo. Ahora, un grupo de investigación de la Universidad de Basilea y el Hospital Universitario de Basilea ha informado de un punto de partida prometedor para frenar el EBV.
El VEB secuestra el metabolismo de las células infectadas
Los investigadores dirigidos por el profesor Christoph Hess han descifrado cómo se reprograman las células inmunitarias infectadas con el VEB, las llamadas células B. Este proceso, conocido como “transformación”, es necesario para que la infección se cronifique y provoque enfermedades posteriores como el cáncer. Específicamente, el equipo descubrió que el virus hace que la célula infectada aumente la producción de una enzima conocida como IDO1. En última instancia, esto conduce a una mayor producción de energía por parte de las centrales eléctricas de las células infectadas: las mitocondrias. A su vez, esta energía adicional es necesaria para el aumento del metabolismo y la rápida proliferación de células B reprogramadas de esta manera por el EBV.
Clínicamente, los investigadores se centraron en un grupo de pacientes que habían desarrollado cáncer de sangre desencadenado por EBV después de un trasplante de órganos. Para evitar que un órgano trasplantado sea rechazado, es necesario debilitar el sistema inmunológico mediante medicamentos. Esto, a su vez, facilita que el EBV gane ventaja y cause cáncer de sangre, conocido como linfoma postrasplante.
En el artículo, que ahora se publica, los investigadores pudieron demostrar que el EBV regula positivamente la enzima IDO1 meses antes de que se diagnostique el linfoma postrasplante. Este hallazgo puede ayudar a desarrollar biomarcadores de la enfermedad.
Segunda oportunidad para un fármaco fallido
“Anteriormente, los inhibidores de IDO1 se desarrollaron con la esperanza de que pudieran ayudar a tratar el cáncer establecido, lo que lamentablemente resultó no ser el caso. Es decir, ya existen inhibidores clínicamente probados contra esta enzima”, explica Christoph Hess. En consecuencia, esta clase de fármacos podría recibir ahora una segunda oportunidad en aplicaciones destinadas a frenar la infección por EBV y, por tanto, abordar las enfermedades asociadas al EBV. De hecho, en experimentos con ratones, la inhibición de IDO1 con estos fármacos redujo la transformación de las células B y, por tanto, la carga viral y el desarrollo de linfoma.
“En los pacientes trasplantados, es una práctica habitual utilizar medicamentos contra varios virus. Hasta ahora no existe nada específico para prevenir o tratar las enfermedades asociadas al virus de Epstein-Barr”, afirma Hess.