| Resumo |
O sistema imunológico desempenha um papel crítico na orquestração da cura dos tecidos. Como resultado, estratégias regenerativas que controlam os componentes imunológicos provaram ser eficazes. Isto é particularmente relevante quando a desregulação imunológica resultante de condições como diabetes ou idade avançada prejudica a cicatrização dos tecidos após uma lesão.
Os neurônios sensoriais nociceptivos desempenham um papel imunorregulador crucial e exercem efeitos protetores e prejudiciais, dependendo do contexto. No entanto, não está claro como as interações neuroimunes afetam o reparo e a regeneração tecidual após lesão aguda.
Com isso, Lu e colaboradores (2024) demonstraram que a ablação do nociceptor Na V 1.8 prejudica o reparo de feridas na pele e a regeneração muscular após lesão tecidual aguda. As terminações dos nociceptores crescem na pele e nos tecidos musculares lesionados e sinalizam as células imunológicas através do neuropeptídeo relacionado ao gene da calcitonina (CGRP) durante o processo de cicatrização. Esse gene atua através da proteína 1 modificadora da atividade do receptor (RAMP1) em neutrófilos, monócitos e macrófagos para inibir o recrutamento, acelerar a morte, aumentar a eferocitose e polarizar os macrófagos em direção a um fenótipo pró-reparo. Os efeitos do CGRP nos neutrófilos e macrófagos são mediados pela liberação de trombospondina-1 e seus subsequentes efeitos autócrinos e/ou parácrinos. Em camundongos sem nociceptores e em camundongos diabéticos com neuropatias periféricas, a administração de uma versão projetada de CGRP acelerou a cicatrização de feridas e promoveu a regeneração muscular. O aproveitamento das interações neuroimunes tem potencial para tratar tecidos que não cicatrizam, nos quais as interações neuroimunes desreguladas prejudicam a cicatrização do tecido.
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A descoberta tem potencial para resolver o custo global de bilhões de dólares da cicatrização de feridas.
Projetar tratamentos de medicina regenerativa bem-sucedidos requer o aproveitamento de fatores-chave que desempenham um papel crítico na cicatrização de tecidos. A modulação do sistema imunológico para promover a cicatrização dos tecidos demonstrou ser extremamente eficaz, uma vez que os componentes imunológicos coordenam uma série complexa de eventos que são críticos para a cura adequada. Não é novidade que a desregulação imunitária que ocorre como resultado do envelhecimento ou de condições como a diabetes tem um efeito negativo substancial na cicatrização dos tecidos e é frequentemente caracterizada por inflamação persistente no local lesionado. Outro fator potencialmente importante na reparação e regeneração tecidual é o sistema nervoso.
Os cientistas descobriram um passo fundamental no processo de cicatrização de feridas que é desativado em doenças como a diabetes e o envelhecimento, contribuindo para que o custo global dos cuidados de saúde decorrentes da gestão de feridas com má cicatrização exceda 250 mil milhões de dólares por ano. É importante ressaltar que uma pesquisa publicada na Nature revelou uma molécula envolvida na cicatrização de tecidos que, quando injetada em modelos animais, leva a uma aceleração drástica do fechamento da ferida, até 2,5 vezes mais rápida, e à regeneração muscular 1,6 vezes maior.
O pesquisador principal, Professor Associado Mikaël Martino, do Australian Regenerative Medicine Institute (ARMI) da Monash University em Melbourne, Austrália, disse que a descoberta "poderia transformar a medicina regenerativa, porque esclarece o papel crucial dos neurônios na orquestração do reparo tecidual e regeneração, oferecendo implicações promissoras para melhorar os resultados dos pacientes."
O custo do tratamento de feridas que não cicatrizam custa cerca de US$ 250 bilhões por ano. "Em adultos apenas com diabetes, onde o fluxo sanguíneo deficiente pode levar a feridas que pioram rapidamente e que muitas vezes são muito lentas ou impossíveis de curar, o risco ao longo da vida de desenvolver uma úlcera no pé diabético aumenta de 20 a 35% e este número está crescendo com o aumento da longevidade e da complexidade médica das pessoas com diabetes", disse o co-autor sênior Dr. Yen-Zhen Lu da ARMI.
Neurônios sensoriais nociceptivos, também chamados de nociceptores, são os nervos do nosso corpo que sentem a dor. Esses nos alertam sobre estímulos potencialmente prejudiciais nos tecidos, detectando perigos como danos nos tecidos, inflamação, temperaturas extremas e pressão.
Os pesquisadores descobriram que durante o processo de cura, terminações de neurônios sensoriais crescem na pele e nos tecidos musculares lesionados, comunicando-se com as células do sistema imunológico através de um neuropeptídeo chamado peptídeo relacionado ao gene da calcitonina (CGRP).
“Surpreendentemente, este neuropeptídeo atua nas células do sistema imunológico para controlá-las, facilitando a cicatrização dos tecidos após uma lesão”, disse o professor associado Martino.
É importante ressaltar que eles descobriram que os neurônios sensoriais são cruciais para a disseminação do CGRP porque demonstraram que a exclusão seletiva de neurônios sensoriais em camundongos reduz o CGRP e prejudica significativamente a cicatrização de feridas na pele e a regeneração muscular após a lesão.
Quando os cientistas administraram uma versão modificada do CGRP a ratos com neuropatia semelhante à observada em pacientes diabéticos, causou rápida cicatrização de feridas e regeneração muscular.
De acordo com o Professor Associado Martino, estas descobertas são uma grande promessa para a medicina regenerativa, particularmente para o tratamento de tecidos com má cicatrização e feridas crônicas.
“Ao aproveitar as interações neuroimunes, a equipe pretende desenvolver terapias inovadoras que abordem uma das causas profundas da cicatrização prejudicada dos tecidos, oferecendo esperança a milhões de pessoas”, disse ele.
“Este estudo revelou implicações significativas para melhorar a nossa compreensão do processo de cicatrização de tecidos após uma lesão aguda. Aproveitar o potencial deste eixo neuroimunorregenerativo abre novos caminhos para terapias eficazes, seja como tratamentos isolados ou em combinação com abordagens terapêuticas existentes”.
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Conclusão Foi demonstrado que o CGRP e os nociceptores têm efeitos imunomoduladores em vários contextos. Por exemplo, tem um papel fundamental como mediador imunossupressor durante a sepse. Além disso, durante a infecção bacteriana, induzem um programa transcricional anti-inflamatório em macrófagos e suprime o recrutamento de neutrófilos. No entanto, o papel dos nociceptores durante a cicatrização tecidual após lesão aguda não estava claro. O estudo revelou a existência de um importante eixo regenerativo neuroimune após lesão tecidual aguda e destacou a intrincada interação entre nociceptores, células imunológicas e processos de cicatrização tecidual. Descobriu que os neurônios sensoriais Na V 1.8+ que expressam CGRP, que representam principalmente nociceptores, se estendem para o tecido de granulação formado após lesões cutâneas e musculares e modulam profundamente a dinâmica de neutrófilos e macrófagos durante a cicatrização tecidual. Esta modulação neuroimune promove a transição para uma fase anti-inflamatória e pró-reparadora, o que acaba por facilitar o processo de cicatrização. Mecanicamente, os autores demonstraram que a sinalização de CGRP em neutrófilos e macrófagos induz a expressão de TSP-1, que por sua vez limita o seu acúmulo e acelera a morte celular na presença de citocinas inflamatórias. Além disso, o CGRP promove a eliminação de neutrófilos através da eferocitose e aumenta a polarização dos macrófagos para um fenótipo anti-inflamatório e pró-reparação através dos efeitos autócrinos e parácrinos da TSP-1. Juntos, os mecanismos revelaram implicações importantes para melhorar a nossa compreensão do processo de cicatrização tecidual após lesão aguda. Estas descobertas também têm implicações importantes para o avanço da medicina regenerativa, particularmente para pacientes com neuropatias periféricas, incluindo aquelas associadas a doenças como a diabetes. Aproveitar o potencial deste eixo regenerativo neuroimune abre novos caminhos para terapias eficazes, quer como tratamentos autónomos ou em combinação com abordagens terapêuticas existentes. Usar ou imitar interações neuroimunes é uma grande promessa para o tratamento de feridas crônicas e outros tecidos que não cicatrizam, onde as interações neuroimunes desreguladas desempenham um papel patológico e prejudicam a cicatrização dos tecidos. |
Referência: Yen-Zhen Lu, Bhavana Nayer, Shailendra Kumar Singh, Yasmin K. Alshoubaki, Elle Yuan, Anthony J. Park, Kenta Maruyama, Shizuo Akira, Mikaël M. Martino. Os neurônios sensoriais CGRP promovem a cicatrização tecidual por meio de neutrófilos e macrófagos. Natureza, 2024; DOI: 10.1038/s41586-024-07237-y https://www.nature.com/articles/s41586-024-07237-y