La declaración de posición Cancer Australia de 2021 desaconseja el cribado del CO en mujeres de la población con riesgo promedio utilizando cualquier prueba, incluido el examen pélvico, biomarcadores sanguíneos, ecografía o una combinación de ellos. Esto se basó en los resultados de 2 grandes estudios controlados aleatorizados, el United Kingdom Collaborative Trial on Ovarian Cancer Screening (UKCTOCS) y el Prostate Lung Colorectal Ovarian (PLCO).

En general, 3  estudios aleatorizados controlados han informado sobre lel cribado del CO en mujeres con riesgo poblacional promedio. El Shizuoka Cohort Study of Ovarian Cancer Screening (SCSOCS) asignó al azar a 82.487 mujeres posmenopáusicas  (grupo para cribado, 41.688; grupo de control, 40 799) para un cribado anual con Ca125 sérico interpretado usando un corte de 35U/l y ecografía. Se informó un cambio de estadio no significativo (aumento de la enfermedad en etapa temprana) entre el cribado (CO en etapa I, 63%) y el grupo control (CO en estadio I, 38%).

En el ensayo PLCO21 (grupo de detección, 39.105; grupo de control, 39.111) se realizó un cribado anual interpretando el Ca125 sérico usando un corte de 35 U/l y ecografía transvaginal. En el grupo de cribado se hallaron 212 casos de CO y 118 muertes por CO comparados con 176 casos de CO y 100 muertes por CO en el grupo control. El cribado identificó solo el 28% de los CO en etapa temprana y no hubo beneficio en el cambio de estadio ni la mortalidad.

El ensayo UKCTOCS3 asignó aleatoriamente (1:1:2) a 202.638 mujeres posmenopáusicas de 50 a 74 años a cribado anual multimodal  (50.640), cribado anual por ecografía (50.639) y controles (101.359). El cribado multimodal utilizó un método secuencial con Ca125 sérico anual y, como pruebas de segunda línea, la repetición del Ca125 y la ecografía transvaginal. El Ca125 fue interpretado mediante un algoritmo longitudinal que incorporó la edad, el ROCA (Risk of Ovarian Cancer Algorithm). Comparado con un valor de corte único, este enfoque duplicó la sensibilidad mientras siguió manteniendo una elevada especificidad. La sensibilidad y especificidad de cribado multimodal para la detección de CO epiteliales invasivos fueron 85,8% y 99,8% respectivamente.

En un seguimiento medio de 16,3 años, 2055 mujeres fueron diagnosticadas con CO (grupo de cribado multimodal, 522; grupo de ecografía, 517; controles, 1015). El cribado se asoció con un cambio de estadio estadísticamente significativo , mayor incidencia de enfermedad en estadios I-II, disminución de la incidencia de los estadios III–IV. También el cribado se asoció con mayor tasa de resección quirúrgica R0, un sustituto clínico importante para una mejor supervivencia. Sin embargo, las muertes por CO en ambas ramas del estudio no fueron diferentes (grupo de cribado multimodal, 296 muertes; grupo de ecografía, 291 muertes; controles, 619 muertes).

Por lo tanto, el cribado no redujo la mortalidad. Es probable que las razones sean múltiples e incluyan el efecto del tamaño alcanzado de los estadios más bajos, la mala biología del CO y la disponibilidad de tratamientos menos eficaces en 2001–2012. El estudio UKCTOCS destaca la importancia de utilizar “mortalidad por cáncer” en lugar de resultados sustitutos como reducción del estadio del cáncer como resultado primario de los ensayos del cribado.

Cualquier estrategia de detección exitosa futura probablemente necesitará mucha más reducción de la enfermedad en etapa avanzada y/o mejoras en el tiempo de espera y estancia que los observados en UKCTOCS. Por otra parte, los médicos y equipos multidisciplinarios deberán operar con el aumento de un biomarcador o un resultado anormal del cribado sin la corroboración radiológica de alguna anormalidad.

Para detectar el CO, además del algoritmo ROCA se han evaluado otros algoritmos de biomarcadores longitudinales (por ej., método de tendencias medias y el método paramétrico empírico de Bayes); se ha comprobado que tienen un rendimiento comparable. Aunque en el cribado del CO, junto con el Ca125 se han evaluado otros biomarcadores, no han agregado un valor significativo al Ca125 solo.

De manera similar, la declaración de posición del CO en Australia  no recomienda el cribado del CO con ningún tipo de detección en mujeres de alto riesgo y, por lo tanto, no existe un programa de vigilancia nacional para mujeres australianas con alto riesgo de CO. En el Reino Unido, el National Institute for Health and Care Excellence (NICE) está revisando este tema dentro de una guía sobre el CO familiar en desarrollo.

La mayor parte de la evidencia proviene de estudios prospectivos de una sola rama, ensayos intervencionistas en mujeres con ≥10% de riesgo de por vida de padecer cáncer, e incluye predominantemente a portadoras de BRCA1 y BRCA2, pero también a mujeres con fuertes antecedentes familiares de CO.

Estos ensayos incluyen los estudios UK Familial Ovarian Cancer Screening Study (UKFOCSS fase 1 fase 2), el United States Cancer Genetics Network (CGN) y el Gynaecological Oncology Group y el ensayo piloto para evitar el diagnóstico tardío del CP (ALDO). Todos estos estudios utilizaron el cribado multimodal con Ca125, interpretado mediante el algoritmo longitudinal Ca125 ROCA junto con la ecografía transvaginal como prueba de segunda línea.

El cribado anual utilizando Ca125 sérico absoluto (corte único) y la ecografía transvaginal no son efectivos en las mujeres con alto riesgo de CO y no se recomienda. Esto fue evaluado en el estudio de fase 1 UKFOCSS27 (n = 35.63), en el que solo el 31% de los cánceres detectados en el cribado estaban en etapa temprana. Sin embargo, señalan los autores, es necesario aclarar que el cribado se asoció con importantes retrasos en el diagnóstico.

El estudio de fase 2 del UKFOCSS28 (43.48 mujeres; 84% portadoras de BRCA; 13.728 mujeres años-cribado) usó una estrategia de detección más frecuentemente utilizada basada en Ca125 ROCA cada 4 meses. Se demostró buena sensibilidad (94,7%) y especificidad (98,9%), valor predictivo positivo (10,8% y valor predictivo negativo (100%. Durante la vigilancia se diagnosticaron 19 casos de CO, se detectaron 13 cánceres mediante el cribado y 6 cánceres ocultos durante la SORR después de un cribado normal). El cribado se asoció con un cambio de estadio importante, con 7 de 19 cánceres (36,8%) diagnosticados dentro del año de la última prueba, en comparación con 17 de 18 cánceres (94,4%) diagnosticados luego de más de 1 año de suspendido el cribado, en estadios III-IV.

Por otra parte, los cánceres detectados en el cribado tenían más probabilidades de ser sometidos a una cirugía citorreductora primaria con el uso significativamente menor de quimioterapia neoadyuvante (1/19) que los que se presentaron clínicamente (8/18. Los resultados en estudios de tratamiento del CO indican que la cirugía primaria citorreductora brinda mejor supervivencia que la cirugía en el intervalo de la quimioterapia neoadyuvante y es recomendada en las guías de tratamiento.

El ensayo US CGN/GOG demostró que el cribado con Ca125 ROCA cada 3 meses tiene un rendimiento similar. En los ensayos CGN/GOG de EE. UU. (36.92 mujeres; 13.080 mujeres años-cribado).

El estudio piloto ALDO del Reino Unido evaluó la vigilancia cada 4 meses en 767 portadoras de BRCA1 y BRCA2 en 12 centros y demostró un rendimiento similar (sensibilidad, especificidad, valor predictivo negativo, valor predictivo positivo) al cribado con Ca125 ROCA en el contexto clínico del mundo real para la fase 2 de UKFOCSS, aunque el tamaño y el número de la muestra de cánceres detectados fueron mucho menores. La estadificación más baja puede conducir a una cirugía menos radical, con menor morbilidad y ahorro de los costos del tratamiento utilizando el inhibidor de poli (ADP-ribosa) polimerasa (PARP). Los datos sobre el cribado del CO en mujeres con síndrome de Lynch son limitados, ya que los ensayos antes mencionados reclutaron principalmente portadoras de BRCA1 y BRCA2.

Por otra parte, el síndrome de Lynch relacionado con el CO es biológicamente diferente del HGSOC relacionado con BRCA; es menos agresivo y predominantemente su diagnóstico clínico se hace en etapa temprana. La detección del CO en mujeres con síndrome de Lynch necesita más investigación y a la hora del diagnóstico clínico se halla en etapa temprana, por lo tanto en Australia no se recomienda su cribado.

Aunque los hallazgos de estos ensayos en mujeres con alto riesgo parecen alentadores, no son aleatorizados y demostraron que no es posible obtener un beneficio en la supervivencia ni la mortalidad. Sus conclusiones sobre el beneficio del cribado en mujeres con alto riesgo son mixtas. Por lo tanto, el cribado no es una alternativa de la cirugía reductora del riesgo, la cual sigue siendo el pilar de la prevención y el manejo del riesgo de CO en mujeres en alto riesgo. Sin embargo, puede haber un papel potencial como estrategia provisional de manejo del riesgo en las mujeres, retrasando la cirugía reductora de riesgo tras un cuidadoso asesoramiento, como una opción comparada con solo la percepción de los síntomas. Estas cuestiones están en revisión por un Comité de G uías del NICE.

Actualmente se están desarrollando varios biomarcadores y estrategias de detección en todo el mundo y puede ser prometedor para el futuro. Los ejemplos incluyen biomarcadores de metilación del ADN (por ej., Women’s Risk Identification for Ovarian Cancer [WID-OC] Index), ADN libre de células, ADN tumoral circulante (ctDNA), Ca125 glicosilado, biomarcadores Olink, otros biomarcadores novedosos, uso de algoritmos longitudinales multimarcadores y estrategias de biomarcadores de detección multicáncer temprano (MCED, por sus siglas en inglés). El MCED utiliza las tecnologías genéticas de próxima generación y epigenéticas que involucran diversas plataformas potenciales para detectar múltiples tipos de cáncer al mismo tiempo.

Las estrategias de detección que utilizan pruebas MCED usan tomografía lineal por emisión de positrones (PET) de segunda línea–tomografía computarizada (TC)  (PET-TC), junto con patrones de ADN para identificar el sitio del cáncer y algoritmos de aprendizaje automático para mejorar el rendimiento. Varios estudios del MCED están investigando diversos biomarcadores y pruebas para la detección multicáncer temprana. Un desafío particular es la baja prevalencia de la mayoría de los tipos de cáncer en poblaciones de riesgo promedio.

Aunque el enfoque MCED se asocia con una mejor sensibilidad agregada o valor predictivo positivo para múltiples cánceres, la precisión o el rendimiento para los tipos de cáncer individuales varían y pueden ser limitados. Por otra parte, la sensibilidad para la enfermedad en etapa temprana, en particular en la etapa temprana del CO, sigue siendo limitada.

Otros desafíos que deben resolverse son la precisión del tejido de origen; la vía y estrategia de prueba, incluida la frecuencia, clasificación y seguimiento; nivel de sobrediagnóstico e impacto sobre la mortalidad y rentabilidad. Para adoptar una estrategia efectiva de detección del CO en la población general, los ensayos de detección deben incluir la mortalidad como resultado primario, dado que los marcadores sustitutos como la reducción del estadio o la tasa de resección R0 no han demostrado ser confiables para predecir la reducción de la mortalidad.

Los estudios han evaluado muchos biomarcadores además del Ca125 en el prediagnóstico de muestras de mujeres que desarrollan CO, pero estos marcadores adicionales no mejoraron el rendimiento de la detección en comparación con el Ca125 solo. Un estudio longitudinal de una estrategia de diagnóstico temprano basada en múltiples biomarcadores puede identificar cánceres que no fueron detectados por el Ca125 solo y, por lo tanto, antes de la detección clínica de rutina, o de que se pueda detectar el CO antes de la detección por Ca125 y con ello permitir una mayor reducción de la incidencia de enfermedad en etapa tardía.

Algunos biomarcadores nuevos con potencial son la glicovariantes de Ca125, el Índice de Copenhague, Panel Olink y el elemento nuclear intercalado largo (LINE-1) proteína del marco de lectura abierta 1 (ORF1p). Cada vez hay mayor consenso de que la mayoría de los cánceres HGSOC serosos surgen del carcinoma tubular intraepitelial (STIC, por sus siglas en inglés) en la región de las trompas de Falopio. Los estudios de modelado sugieren que una lesión STIC en las trompas de Falopio tarda de 6 a 7 años en convertirse en CO invasivo. Se necesita con urgencia un biomarcador de STIC validado que pueda conducir a grandes avances en la estrategia de cribado eficaz del CO.

Las mujeres con 1 familiar de primer grado con CO tienen un riesgo relativo estimado de 2,96 de desarrollar cáncer mientras que las mujeres con 2 o 3 familiares de primer grado tienen un riesgo significativamente más elevado.

Además de los GSC tradicionales BRCA1 y BRCA2, se han identificado otros GSC de CO nuevos, de penetrancia más moderada (RAD51C, RAD51D, BRIP1, PALB2), con un riesgo de por vida de desarrollar CO que va del 5% al 13% y ahora se están probado de forma rutinaria junto con los genes de reparación de discordancias (síndrome de Lynch).

En la actualidad, para estas portadoras de CSG se recomienda la prevención quirúrgica para minimizar el riesgo de CO. Alrededor del 15 al 22% de los CO en la población general y el 40% en la población judía son causados por estos GSC de CO y, por lo tanto, son potencialmente prevenibles. Es muy importante maximizar la identificación de las mujeres con mayor riesgo de CO que puedan beneficiarse de intervenciones preventivas específicas para reducir la carga de morbilidad futura.

En el Reino Unido, Australia y otros sistemas de salud se ofrecen pruebas genéticas que dependen del cumplimiento de los criterios clínicos establecidos o los antecedentes familiares. El umbral clínico actual para hacer pruebas genéticas es una probabilidad ≥10% de portar una variante BRCA patogénica. Este enfoque está plagado de restricciones de acceso y subutilización de las pruebas. Es importante destacar que se estima que el 50-80% de las portadoras de variantes patógenas de estos CO GSC no cumplen con los criterios para las pruebas genéticas clínicas actuales, y el 97% de los individuos portadores de GSC monogénicos de alta penetrancia  (por ej., las portadoras de BRCA) siguen sin ser identificados a pesar de los 25 años de existencia de los criterios basados en pruebas genéticas.

Hacer más pruebas genéticas no seleccionadas para el diagnóstico de cáncer aumenta la identificación de mujeres portadoras de CSG que pueden beneficiarse de la prevención secundaria del cáncer, junto con la cascada de pruebas para familiares no afectados que pueden optar por la prevención primaria del cáncer. Este proceder ya se recomienda en las guías y está disponible para los cánceres de ovario, endometrio e intestino. Es probable que en el futuro, esto esté disponible para todos los individuos con cáncer de mama y otros cánceres sólidos.

Sin embargo, los autores se preguntan: “¿por qué deberíamos esperar a que alguien desarrolle cáncer para identificar a las personas a quienes podemos prevenir el cáncer?” Estas limitaciones pueden abordarse modificando este paradigma para hacer pruebas en poblaciones no seleccionadas proporcionando una estrategia para maximizar la prevención.

Actualmente, la mayor base de evidencia para pruebas poblacionales proviene de estudios de pruebas de BRCA en personas judías. La realización de la prueba en la población judía BRCA que identifica a más del doble de portadoras de BRCA es segura, factible y aceptable; con una elevada satisfacción; reduce la ansiedad; no perjudica la calidad o el estilo de vida; y es un ahorro de costos en el sistema de salud. Como resultado, las pruebas poblacionales de BRCA fueron introducidas en Israel en 2022 y, en febrero de 2023, se lanzó como programa piloto del Servicio Nacional de Salud del Reino Unido para la población judía.

Recientemente se han validado sofisticados modelos de riesgo de CO que incorporan múltiples factores de riesgo, incluyendo un puntaje de riesgo poligénico, antecedentes familiares y factores epidemiológicos, hormonales y reproductivos. Estos pueden usarse para predecir el riesgo de CO personalizado. Las mujeres con un riesgo de CO >4-5% se les puede ofrecer la prevención quirúrgica. El estudio piloto PROMISE sobre pruebas genéticas poblacionales mostró aceptación, viabilidad, elevada satisfacción y menor preocupación por el cáncer con la predicción personalizada del riesgo de CO. Las pruebas poblacionales de GSC para CO demostraron ser rentables para los sistemas de salud del Reino Unido, EE. UU., Australia, Países Bajos, China y Brasil.

Encontrar personas no afectadas en la población general pero que tienen mayor riesgo de CO, incluidas las portadoras de variantes patógenas de GSC para CO monogénico, debería ser una prioridad urgente para la genómica de poblaciones y sistemas de salud. En el Reino Unido y Australia, las pruebas genéticas basadas en la población general se están convirtiendo en pioneras para identificar a las personas con mayor riesgo de cáncer con el fin de hacer detección y prevención específicas.

El estudio PROTECT-C está evaluando el impacto del panel de pruebas genéticas para 9 genes de cáncer de mama y CO hereditarios, médicamente procesables junto con la predicción personalizada concurrente del cáncer de mama y del CO utilizando el  puntaje de riesgo poligénico y los factores epidemiológicos y reproductivos en mujeres británicas no seleccionadas >18 años.

El estudio Australian DNA Screen ofrece pruebas genéticas de rutina para la detección del cáncer de mama y CO hereditarios médicamente procesables. Los genes del cáncer, el síndrome de Lynch y la hipercolesterolemia familiar (BRCA1, BRCA2, MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, LDLR, APOB, PCSK9) para individuos de 18-40 años. los resultados de estos programas ayudarán a informar políticas y directrices futuras relacionadas con las pruebas genéticas poblacionales.

> Salpingooforectomía reductora de riesgos

La prevención quirúrgica sigue siendo el estándar de oro y la estrategia de prevención más eficaz del CO. Actualmente, las guías del National Breast and Ovarian Cancer Centre y Cancer Australia de 2011 recomiendan la SORR para mujeres portadoras de BRCA1 o BRCA2 y/o síndrome de Lynch. La SORR con lavados peritoneales se realiza mediante una cirugía mínimamente invasiva y se asocia con una morbilidad quirúrgica mínima. La SORR puede reducir el riesgo de CO entre un 80% y un 97% en portadoras de BRCA, reduce el CO y la mortalidad por todas las causas. Reduce el riesgo de CO en un 94% en las mujeres con un riesgo poblacional promedio y las revisiones sistemáticas muestran que es rentable.

Se ha informado un riesgo residual pequeño (2-4%) de lesión cancerosa peritoneal primaria en portadores de BRCA, pero reportes más recientes destacan que los niveles de riesgo residual son insignificantes. La SORR es rentable con umbrales de riesgo de CO ≥4%-5%. Esto salva de 7 a 10 años de vida de las mujeres y ha demostrado ser aceptable. Este umbral ha sido aceptado en el Reino Unido. Un grupo estadounidense sugirió un umbral de riesgo de CO de por vida más bajo, del 3 al 4%.Este enfoque amplía el acceso a la prevención quirúrgica para más mujeres con mayor riesgo de CO.

Es fundamental el uso de un protocolo Sectioning and Extensively Examining the Fimbria (SEE-FIM) para el examen histológico después de la RRSO. Alrededor del 5,1% de los casos pueden tener STIC oculto o invasivo en la histología, siendo la mayoría de las lesiones (70%) fimbriales o tubulares distales, y es más probable que se pase por alto sin un protocolo SEE-FIM. Los cirujanos deben evitar la lesión térmica de los extremos de las trompas porque la identificación de lesiones tubáricas ocultas se duplica. El ST]OC y los cánceres invasivas identificados deben ser remitidos a un centro terciario de oncología ginecológica para el manejo de un equipo multidisciplinario.

La SORR durante la premenopausia provoca una menopausia quirúrgica precoz que puede afectar negativamente resultados de salud a corto y largo plazo. La SORR en la premenopausia se asocia a mayores riesgos de osteoporosis, deterioro neurocognitivo, enfermedad cardíaca, disfunción sexual, disminución de la libido y sequedad vaginal.

Estos resultados pueden minimizarse o mejorarse (pero no necesariamente erradicarse) mediante la terapia de reemplazo hormonal (TRH). La sintomatología, particularmente la disfunción sexual, es peor en comparación con la de las mujeres que no fueron sometidas a la ooforectomía en la premenopausia. Aunque los niveles generales de satisfacción siguien siendo elevados (88-95%), la SORR premenopáusica también se asocia con un arrepentimiento mucho mayor (~9%) que con la SORR posmenopáusica (~1%). Después de la SORR premenopáusica se recomienda la TRH. Por lo tanto, el acceso y cumplimiento de la TRH es una cuestión importante para el seguimiento a largo plazo de esas mujeres.

Las mujeres atendidas en centros especializados muestran tasas de aceptación de tratamiento más elevadas. Para las mujeres sometidas solo a la SORR (útero intacto) se recomienda la TRH con estrógeno y progestágeno combinados. Las mujeres con síndrome de Lynch también pueden someterse a una histerectomía debido al aumento del riesgo de cáncer de endometrio y, por lo tanto, necesitan estrógeno solo. La TRH se puede iniciar inmediatamente después de la operación y las preparaciones transdérmicas tienen un mejor perfil de efectos secundarios.

> Salpingectomía temprana y ooforectomía tardía

La amplia aceptación del papel de las trompas de Falopio en la etiopatogenia del HGSOC, junto con el efecto perjudicial de la menopausia precoz ha permitido la opción de una alternativa de prevención quirúrgica en 2 etapas, la salpingectomía premenopáusica  (primer paso) seguida de ooforectomía tardía (PRESDO, por sus siglas en inglés), más cerca de la menopausia o ya en ella. Esto permite a las mujeres que quizás no se hayan sometido a la SORR conservar la función ovárica por más tiempo mientras se obtiene una reducción del nivel de riesgo de CO.

El nivel preciso de reducción del riesgo de CO aún no ha sido establecido y se desconoce el impacto sobre la función ovárica al largo plazo. Actualmente, en el Reino Unido, EE. UU. y Países Bajos se ofrece RRESDO en ensayos de investigación. Estos estudios han evaluado la aceptabilidad, seguridad, calidad de vida e impacto en la menopausia y la rentabilidad. El ensayo PROTECTOR compara RRESDO, SORR y ninguna cirugía (controles) en 42 centros del Reino Unido. Los resultados preliminares del ensayo multicéntrico holandés TUBA muestran que RRESDO es una alternativa aceptable para pacientes y médicos y se asocia con mejor función sexual y menos síntomas menopáusicos que la SORR. Actualmente, RRESDO solo debe ser ofrecida en un contexto de estudio de investigación.

El reconocimiento generalizado de la contribución de las trompas de Falopio a la etiología del CO ha llevado a una creciente adopción de la SBO como método de prevención del CO para las mujeres que van a someterse a una cirugía ginecológica benigna de rutina, como la histerectomía y la esterilización.

Los datos disponibles confirman que esa cirugía es segura, requiere un tiempo adicional mínimo, no aumenta la tasa de complicaciones y tiene una morbilidad aceptable, aunque con una necesidad potencialmente mayor de analgesia y mayor riesgo de hemorragia y transfusión de sangre en las mujeres sometidas a la salpingectomía durante un parto por cesárea, aunque el tamaño del efecto absoluto es pequeño. La evidencia inicial de la salpingectomía para la reducción del riesgo de CO proviene de un gran estudio escandinavo de casos y controles de Dinamarca (13.241 casos de CO; casos de CO 1:15 de la misma edad) y Suecia (34.433 casos de salpingectomía; 5449 controles 919).

Estos estudios mostraron que la -SBO se asoció con un 42% y 65 % de reducción del riesgo de CO. Estos estudios han sido criticados por ser retrospectivos, no corregir todos los factores de confusión que tienen sesgos de indicación y detección, con un número reducido de eventos, la intervención quirúrgica no fue una SBO y el comparador no es el procedimiento quirúrgico ginecológico de rutina. Revisiones sistemáticas hallaron que la evidencia no proviene de estudios de calidad.

Aunque los datos del seguimiento a corto plazo de hasta un par de años son tranquilizadores, no predicen el inicio de la menopausia y el impacto en la función endocrina a largo plazo y la menopausia aún está por dilucidarse. Por lo tanto, los datos iniciales publicados para la SBO son útiles y tranquilizadores. Sin embargo, existe la necesidad de estudios perspectivos a largo plazo, de alta calidad, para informar los resultados de la reducción del riesgo de CO y la función endocrina para un asesoramiento informado y recomendaciones para la práctica clínica.