El cáncer de colon y recto (CCR) es uno de los cánceres con mayor incidencia en el mundo occidental, siendo más frecuente después de los 50 años. Su creciente aparición lo coloca como la segunda causa más común de mortalidad por cáncer en todo el mundo. Las tasas de incidencia han ido en aumento, las más elevadas se alcanzan en los países de altos ingresos y las más bajas en los países de bajos ingresos. Esta diferencia en la incidencia del CCR parece deberse a factores ambientales y principalmente nutricionales. Se identifican e incluyen determinantes asociados al CCR como edad, sexo masculino, enfermedad inflamatoria intestinal, dieta y ejercicio físico, entre otros. Está bien establecido que un estilo de vida saludable reduce la probabilidad de desarrollar CCR.

Cáncer de colon y recto

La patología del cáncer de colon y recto (CCR) resulta de la acumulación de múltiples alteraciones genéticas y epigenéticas en personas previamente sanas y en el epitelio colorrectal, lo que lleva a los adenomas de colon y recto a progresar a carcinoma. Aproximadamente la mitad de los pacientes con CCR desarrollarán metástasis en el curso de la enfermedad y la mayoría de las metástasis (CRCm) son incurables.

Alrededor del 90% de los CCR son adenocarcinomas, es decir, son tumores malignos que derivan del epitelio glandular del colon y recto. Además de los adenocarcinoma, otros tipos de CCR incluyen el linfoma colorrectal, el carcinoma de células escamosas, el leiomiosarcoma y el melanoma.

Según la literatura, alrededor del 65% de los casos de CCR se desarrollan de forma esporádica, sin antecedentes familiares ni predisposición a mutaciones genéticas hereditarias, ocurriendo a través de alteraciones somáticas genómicas y epigenéticas. Los casos restantes tienen una asociación familiar. De éstos, un pequeño porcentaje (solo el 5% de los casos) son síndromes de cáncer hereditarios y otras alteraciones genómicas desconocidas.

Desde una perspectiva molecular, el cáncer de colon y recto (CCR) se considera una enfermedad heterogénea. Una de las principales vías moleculares alteradas es la inestabilidad cromosómica, que ocurre en el 85% de los casos de CCR esporádico y se caracteriza por cambios en la estructura, número, pérdida de la heterocigosidad del gen supresor de tumores, ganancia o pérdida y reordenamientos de segmentos cromosómicos, lo que resulta en variaciones del número de copias del gen.

Estos cambios suelen estar asociados con mutaciones en oncogenes específicos o genes supresores de tumores, como el gen supresor de la poliposis adenomatosa del colon (APC), el virus del sarcoma de la rata kirsten, la subunidad catalítica a del fosfatidilinositol 4,5-bifosfato 3-cinasa, el protooncogén b-raf (BRAF), el miembro 4 de la familia SMAD y, p53 que regula la proliferación celular y el ciclo celular del ácido desoxirribonucleico (ADN), desempeñando un papel importante en las vías de iniciación y progresión.

Otro mecanismo importante para el desarrollo del CCR es la inestabilidad de los microsatélites causada por la disfunción de los genes de reparación de errores de coincidencia del ADN (MMR) durante el proceso de recombinación del ADN, replicación del ADN y daño del ADN. Otras vías importantes para el desarrollo del CCR incluyen la vía del fenotipo del metilador de la isla CpG.

Sin embargo, en la mayoría de los casos, el proceso de desarrollo del CRC comienza con la transformación de células epiteliales rectales y de colon previamente sanas bajo la influencia de mutaciones espontáneas, factores ambientales y alteraciones genéticas o epigenéticas. Estas células se expanden para formar células aberrantes, focos crípticos y adenomas tempranos, impulsados por mutaciones que causan hiperproliferación, como las mutaciones de APC u otras vías de señalización con la liberación de citocinas y factores de crecimiento del microambiente tumoral.

Estos factores conducen al crecimiento de estos adenomas y su transformación en tumores malignos, en un proceso progresivamente lento que suele durar 10-20 años. La presencia de otras mutaciones amplificará el proceso de las células del CCR y facilitará la metástasis de estos tumores a órganos y tejidos distantes, un proceso denominado progresión tumoral.

Causas y factores de riesgo

Los estudios epidemiológicos muestran que el sexo masculino y la mayor edad muestran una fuerte asociación con la incidencia del cáncer de colon y recto (CCR).

Tanto los factores ambientales como los hereditarios también desempeñan un papel importante en el desarrollo del CCR. Este riesgo está influenciado por varios factores de riesgo adquiridos, incluidas las exposiciones ambientales y los factores derivados de condiciones médicas, muchas de las cuales tienen una carga genética asociada.

Los datos sobre algunos factores de riesgo (por ej., sexo masculino, tabaquismo y consumo de carne procesada) están bien establecidos en la literatura mientras que otros factores (suplementos, medicamentos) no están respaldados por estudios experimentales. Los factores de riesgo descritos para el CCR se basan casi exclusivamente en datos de estudios de observación y, por lo tanto, algunos requieren cautela en cuanto a su interpretación.

Los factores de riesgo adquiridos para el desarrollo de CCR incluyen la dieta, los factores del estilo de vida, los efectos secundarios de intervenciones médicas y las enfermedades preexistentes. Los factores dietéticos que potencialmente aumentan el riesgo de CCR son la baja ingesta de frutas, verduras o fibra, el elevado consumo de carne roja o de grasas saturadas y la elevada exposición a la cafeína o al alcohol.

De estos factores, la asociación entre la reducción del consumo de frutas, verduras y alimentos ricos en fibra ha sido cuestionada debido a resultados contradictorios de grandes estudios de observación y ensayos clínicos aleatorizados. La asociación del consumo elevado de carnes rojas o grasas saturadas con el mayor riesgo de CRC está firmemente respaldada por la investigación, pero solo por datos de observación. La asociación entre el CCR y el tabaquismo y el ejercicio físico también ha sido respaldada por datos de observación, pero estos estudios también son de calidad moderada.

Las intervenciones médicas que parecen aumentar el riesgo de CCR incluyen la irradiación pélvica, la colecistectomía y la anastomosis ureterocólica después de una cirugía mayor de los sistemas urinario e intestinal. Estos factores de riesgo están respaldados únicamente por datos de observación procedentes de estudios pequeños, por lo que su validez tampoco está bien establecida con el rigor necesario.

Por último, las condiciones médicas asociadas con un mayor riesgo de CCR son el esófago de Barrett, la inmunodeficiencia humana, la infección viral, la acromegalia y la enfermedad inflamatoria intestinal. La asociación entre el CCR y la enfermedad inflamatoria intestinal, siendo las más prevalentes la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa, está bien establecida y constituye la base para recomendaciones de vigilancia colonoscópica ampliamente adoptadas por organizaciones médicas nacionales e internacionales, en edades acordes a las edades utilizadas para el cribado poblacional.

La asociación del CCR con otras condiciones médicas solo está respaldada por datos de observación muy limitados y controvertidos. Estudios epidemiológicos e investigaciones científicas demuestran una fuerte de influencia de la dieta y el ejercicio físico, no solo en el riesgo de desarrollar cáncer de colon y recto (CCR) sino también en su impacto sobre el CCR. En este sentido, la American Society of Cancer ha reforzado el papel de la dieta y la actividad física como determinantes importantes de la prevención del CCR.

Respecto de los suplementos vitamínicos, que incluyen calcio y vitamina D para reducir el CCR, los resultados han sido controvertidos y su uso no demostró una reducción significativa del riesgo de desarrollar CCR en sujetos sanos. En pacientes físicamente activos, el riesgo de desarrollar CCR se reduce en casi un 15% en comparación con las personas que no practican ningún tipo de ejercicio físico.

Otro aspecto importante es que el ejercicio físico tiene un impacto altamente beneficioso (prevención terciaria) incluso en pacientes ya diagnosticados con CCR.

Un estudio reciente ha demostrado que los pacientes con CCR que practican regularmente ejercicio físico de intensidad moderada (60-75 min/día) tienen mejor pronóstico y una tasa de mortalidad más baja que las personas que no hacen ejercicio. El grupo físicamente activo demostró una tasa menor de recurrencia de la enfermedad, siendo el grupo con mayor supervivencia en comparación con el grupo inactivo.

Por ello, la American Society of Cancer recomienda la actividad física a todos los pacientes con cáncer. Sin embargo, no ha definido la intensidad y la duración del ejercicio para disfrutar de sus efectos beneficiosos sobre el CCR. Aún en este contexto de prevención terciaria, un ensayo clínico realizado en 2018 de pacientes con diagnóstico de CCR en estadio III, demostró que la vida sana se asoció a un índice de masa corporal considerado normal, a un estado físico activo y a llevar una dieta diversificada rica en verduras y frutas, asociado a mayor supervivencia en comparación con los controles, que eran individuos no físicamente activos y que seguían una dieta con deficiencias en vegetales y frutas.

Prevención

En cuanto a la prevención primaria, secundaria y terciaria es importante tener en cuenta los determinantes del cáncer de colon y recto (CCR) antes mencionados. Dado que los resultados de supervivencia del CCR están estrechamente relacionados con la etapa del cáncer en el momento del diagnóstico, el CCR es uno de los tipos de cáncer en los que el cribado se considera una medida preventiva clave (secundaria y, en algunos casos, incluso primaria).

Además de adoptar un estilo de vida saludable y hacer ejercicio, el método más eficaz para prevenir el CCR en la población y reducir la mortalidad asociada consiste en realizar el cribado a personas con un riesgo promedio asociado. La mayoría de los países europeos, Canadá, regiones específicas de América del Norte y del Sur, países del continente asiático y Oceanía han adoptado la estrategia de iniciar programas de detección en la población. El cribado poblacional tiene como objetivo descubrir la enfermedad durante su período de desarrollo en la población de riesgo promedio, permitiendo intervenciones en una etapa temprana, con la consiguiente disminución de la mortalidad. Por lo tanto, el cribado es especialmente apropiado para el CCR, ya que este cáncer consiste en el desarrollo gradual de la secuencia adenoma a carcinoma.

Aunque aún se desconoce el tiempo que tarda en aparecer un adenoma temprano y el progreso hacia el CCR establecido, la evidencia actual sugiere que no son menos de 10 años, lo que ofrece una ventana de oportunidad para el diagnóstico y tratamiento tempranos. Por otra parte, el cáncer de colon y recto (CCR) se puede prevenir extirpando los adenomas, y cuanto antes se detecte el CCR es menos probable que el paciente corra el riesgo de morir. Por lo tanto, los resultados del tratamiento están positivamente impactados por las intervenciones realizadas a lo largo de la progresión del adenoma al carcinoma.

Otras estrategias efectivas incluyen la identificación y el monitoreo de las poblaciones de alto riesgo, entre ellas, los individuos con enfermedad inflamatoria intestinal y familias con síndrome de CCR hereditario, individuos con antecedentes familiares que sugieren una predisposición genética al CCR pero no tienen genes marcadores detectables e, individuos cuya apariencia fenotípica indica alto riesgo. Como prevención terciaria del CCR vale la pena mencionar la práctica de ejercicio físico que mejora el pronóstico en pacientes con CCR.

Diagnóstico

El Grupo de Trabajo de United States Preventive Services recomienda enfáticamente el uso de la endoscopía en el diagnóstico del CCR, además de las pruebas fecales y la tomografía computarizada (TC). La recomendación de la endoscopía como medio de diagnóstico completo y terapia preferida se basa en que los pólipos en etapa premaligna no solo pueden detectarse sino que también pueden ser eliminados, lo que reduce la incidencia de CCR.

Nuevas técnicas de secuenciación han permitido una caracterización detallada de los tumores mediante el uso de biomarcadores predictivos. Sin embargo, su aplicación en la práctica clínica es muy difícil y, para respaldar las decisiones terapéuticas, es importante seguir las recomendaciones específicas de las guías.

Los medios utilizados en el diagnóstico del CCR son las pruebas fecales y la colonoscopía.

Otros medios aún están en investigación. Para la estadificación y antes de la resección quirúrgica del CCR es esencial realizar una TC de tórax, abdomen y pelvis. La TC permite detectar las metástasis y evaluar su extensión, lo que puede requerir la modificación de la estrategia terapéutica, por ejemplo, la necesidad de realizar quimioterapia en lugar de cirugía previa o simultánea con la resección del tumor primario y las metástasis.

Etapas

El factor pronóstico más importante en pacientes con cáncer de colon y recto (CCR) es el estadio patológico.

La clasificación Tumor/Nódulos/Metástasis es el sistema de clasificación aprobado más utilizado, aprobado por el American Joint Committee on Cancer y basado en la profundidad de la invasión de la pared intestinal, el grado de afectación de los ganglios linfáticos regionales y la presencia de la enfermedad en sitios distantes.

La profundidad de la invasión tumoral define el estadio T, que varía desde in situ (Tis), T1 (invasión de la subserosa), T2 (invasión de la capa muscular), T3 (invasión de la muscularis propia hasta la subserosa) hasta T4 (invasión de la serosa o estructuras adyacentes). Cuanto más profunda es la invasión de la pared intestinal por el tumor, mayor es el riesgo de diseminación ganglionar y a distancia. La revisión patológica de los ganglios linfáticos circundantes define 3 categorías: N: N0 (sin ganglios linfáticos afectados), N1 (1 a 3 ganglios linfáticos afectados) y, N2 (>3 ganglios linfáticos afectados).

Las guías actuales recomiendan identificar ≥12 ganglios linfáticos en la muestra resecada, ya que las pruebas con menos ganglios linfáticos regionales se han asociado con peores resultados en pacientes con enfermedad de los ganglios linfáticos negativos y positivos. El examen con menos ganglios linfáticos puede reflejar un procedimiento incompleto o una inspección inadecuada de la muestra, lo que lleva a una “estadificación insuficiente” del tumor y la posterior omisión del tratamiento adyuvante adecuado.

Tratamiento

Las diferentes modalidades disponibles para el tratamiento del cáncer de colon y recto (CCR) incluyen cirugía, quimioterapia y radioterapia.

La cirugía es la forma de tratamiento principal para el CCR mientras que la quimioterapia se utiliza como tratamiento adyuvante. Aproximadamente el 92% de los pacientes con cáncer de colon y el 84% con cáncer de recto se someten a cirugía como primera opción terapéutica, la mayoría con intención curativa. Alrededor del 20% de los pacientes con CCR tienen la enfermedad avanzada en el momento del diagnóstico, mientras que en el 30% al 40% de los sometidos a tratamiento curativo, eventualmente la cirugía es local o a distancia.

El patrón metastásico está influenciado por el subtipo histológico o la localización del tumor primitivo. De hecho, los pacientes con cáncer de colon desarrollan una mayor tasa de metástasis abdominales (por ej., hígado), mientras que el cáncer de recto metastatiza con mayor frecuencia en sitios extraabdominales incluyendo los pulmones. Más comúnmente, el adenocarcinoma metastatiza en el hígado mientras que los cánceres mucinosos y con células en anillo de sello lo hacen en el peritoneo.

El avance de las técnicas quirúrgicas ha hecho posible que los pacientes con CCRm tengan un carácter curativo. La cirugía debe ser realizada por vía laparoscópica siempre que sea posible. Sin embargo, ciertas lesiones no son susceptibles de un enfoque mínimamente invasivo debido a varios factores, como el gran tamaño del tumor o si el mismo está localmente avanzado. El procedimiento laparoscópico debe lograr los mismos objetivos que el procedimiento de abordaje abierto (laparotomía).

Cuando esto no es posible, se recomienda la conversión a un abordaje de laparotomía. Hay varios estudios, incluido un metanálisis. que demuestran que, cuando el procedimiento laparoscópico es realizado por cirujanos experimentados se comprueba no inferioridad oncológica y mejores resultados a corto plazo en comparación con el abordaje quirúrgico abierto. Después de la resección quirúrgica, los pacientes con enfermedad en estadio II pueden beneficiarse de la quimioterapia adyuvante cuando hay factores de riesgo de recaídas, como un muestreo inadecuado de ganglios linfáticos <12 o estadio pT4, incluida la perforación.

Otros factores de riesgo menores para evaluar el riesgo en la etapa II son la presencia de tumores de alto grado, la invasión vascular, linfática y perineural, la presentación tumoral con obstrucción y niveles elevados de antígeno carcinoembrionario (CEA) preoperatorio.

Los principales agentes utilizados para la quimioterapia son el 5-fluorouracilo (5-FU) o la capecitabina oral (fluoropirimidinas) durante 6 meses. En presencia de factores de riesgo de recaída importantes y edad más joven, se puede evaluar el agregado de oxaliplatino al 5-FU o la capecitabina (FOLFOX o XELOX). Por otra parte, se deben realizar pruebas para la deficiencia de reparación por apreamiento erróneo (MMR) (dMMR)/MSI (inestabilidad de microsatélites) para identificar a un pequeño subgrupo de pacientes en estadio II con un riesgo muy bajo de recurrencia y en quienes no se han demostrado beneficios de las fluoropirimidinas.

En los pacientes con cáncer de colon y recto (CCR) con afectación ganglionar (estadio III), está indicada la quimioterapia adyuvante con el fin de reducir la mortalidad. El tratamiento estándar es la quimioterapia combinada con fluoropirimidinas y oxaliplatino es. La duración del tratamiento es diferente según el riesgo de recaída. En pacientes de bajo riesgo (T1-3 N1) las opciones son XELOX durante 3 meses o FOLFOX durante 6 meses. Los pacientes de alto riesgo (T4 y/o N2) deben recibir 6 meses de tratamiento, ya sea con FOLFOX o XELOX.

La radioterapia no se considera eficaz en el tratamiento del cáncer de colon.

En los cánceres de recto, la radioterapia y la quimioterapia están indicadas para tumores T3 y T4 con afectación ganglionar. Se ha demostrado que si el cáncer de recto está localmente avanzado, la radioterapia como terapia neoadyuvante disminuye las tasas de recurrencia local en casi un 50%-60% respecto del tratamiento quirúrgico solo.

En cuanto a la quimioterapia en las etapas localizada y localmente avanzada, los más utilizados en el tratamiento del carcinoma de recto son el 5-FU, la leucovorina, la capecitabina y el oxaliplatino. El régimen terapéutico normal para el cáncer de recto en estadio II y III incluye la quimioterapia neoadyuvante total (con oxaliplatino y capecitabina o 5-FU) seguida de quimiorradioterapia concomitante con 5-FU o capecitabina, seguida de resección quirúrgica.

En el estadio IV, tanto del carcinoma del colon como del recto, el objetivo terapéutico principal suele ser mejorar la calidad de vida. Dicho tratamiento estará dirigido a síntomas como el dolor. Para evitar complicaciones como la obstrucción o la perforación y el sangrado intestinal se realiza la cirugía paliativa que suele ir precedida de quimioterapia para controlar las metástasis. La radioterapia paliativa está indicada solo para el cáncer de recto mientras que la quimioterapia es el tratamiento principal del CCRm.

El uso de terapias más dirigidas a modificar drásticamente el tratamiento del CCR, habiendo cambiado la historia natural de la enfermedad. Durante casi una década, los pacientes con CCR han sido los pacientes con cáncer más beneficiados con las terapias dirigidas como los anticuerpos monoclonales contra el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF, del inglés Vascular endothelial growth factor) (por ej., bevacizumab, aflibercept y ramucirumab) y receptores del factor de crecimiento epidérmico (EGFR, por sus siglas en inglés) (por ej., cetuximab y panitumumab). En general, los tratamientos de primera y segunda línea para el CCR se realizan principalmente con quimioterapia, por ejemplo, FOLFOX (5-FU y oxaliplatino), FOLFIRI (5-FU e irinotecán) o FOLFOXIRI (5-FU, oxaliplatino e irinotecán) junto con un agente anti- VEGF o anticuerpo anti-EGFR, ya que se ha demostrado que mejoran los resultados clínicos cuando se combinan con la quimioterapia.

En la elección de la estrategia terapéutica intervienen muchos factores.

En primer lugar, las comorbilidades, la edad y las condiciones generales del paciente debiéndose considerar las condiciones clínicas. En segundo lugar, es imperativo determinar el estado de los genes RAS y BRAF en la biopsia del tumor para guiar la mejor decisión terapéutica. Por otra parte, deben hacerse las pruebas dMMR/MSI como parte del análisis molecular inicial y para seleccionar a los pacientes para la inhibición de los puntos de control inmunológico. Asimismo, la lateralidad (izquierda o derecha) del tumor primario influye en la elección del anticuerpo monoclonal más adecuado. Algunas de las dificultades en el desarrollo de estos medicamentos han sido los mecanismos de resistencia desarrollados por las células, que a menudo solo son posibles de identificar en ensayos clínicos.

Pronóstico

Un factor determinante de la supervivencia del paciente es el estadio tumoral en el momento del diagnóstico.

Dado que la mayoría de las recaídas ocurren dentro de los primeros 4 años después del diagnóstico inicial, la supervivencia a los 5 años es un indicador de curación comúnmente utilizado. Para el estadio I, la tasa de supervivencia a los 5 años es >90%, disminuyendo al 70%-85% en el estadio II, al 25%-80% en el estadio III y a <10% en el IV.

En los tumores reincidentes, los factores que aumentan el riesgo de recurrencia después de la cirugía son la histología poco diferenciada, la invasión linfática y venosa, la invasión tumoral a través de la pared intestinal con alcance a la grasa pericolónica, la perforación u obstrucción intestinal y los niveles elevados de CAE. Así, la medición preoperatoria del CEA es sumamente importante, ya que sus elevados niveles se asocian con mayor riesgo de recurrencia del cáncer.

Los dos marcadores moleculares más implicados en el pronóstico de los pacientes con CCR tienen un rango de inestabilidad de microsatélites y deleciones cromosómicas específicas, como la pérdida alélica en el cromosoma 18q de las células tumorales. La inestabilidad de los microsatélites se asocia con mejor pronóstico que la estabilidad de los microsatélites. La deleción del cromosoma 18q se asocia con peor pronóstico.

Traducción y resumen objetivo: Dra. Marta Papponetti