Fisiopatología

La fisiopatología del síndrome de ovario poliquístico (SOP) es compleja y poco conocida. El hiperandrogenismo y la hiperinsulinemia son la base de los síntomas clínicos, el diagnóstico y los objetivos terapéuticos. Los fenotipos clínicos varían ampliamente. Aún no está claro si la presencia de folículos ováricos inmaduros, característicos del SOP, preceden al hiperandrogenismo y la hiperinsulinemia y sus síntomas clínicos asociados, o a la inversa.

Se han publicado dos teorías acerca de por qué este síndrome se acompaña de hiperandrogenismo.

1. La primera teoría, denominada teoría de la secreción alterada de gonadotrofina, postula que el aumento de la frecuencia del pulso de liberación de gonadotrofina (GnRH) aumenta la liberación de la hormona que conduce a niveles excesivos de hormona luteinizante (LH) y niveles ligeramente elevados de la hormona estimulante del folículo (FSH). La LH elevada estimula la producción de andrógenos a partir de las células de la teca, mientras que la FSH elevada estimula el desarrollo folicular y la producción excesiva de estrógenos.
    
2. La segunda teoría, denominada teoría ovárica funcional o teoría del hiperandrogenismo suprarrenal, postula que el hiperandrogenismo se origina en una esteroidogénesis desregulada a nivel del ovario o de la glándula suprarrenal. Los andrógenos elevados favorecen el reclutamiento folicular al mismo tiempo que inducen la atresia folicular. Esto finalmente conduce a la aparición clásica de ovarios multifoliculares (u ovarios poliquísticos) en la ecografía transvaginal.

Los patrones del ciclo menstrual en las pacientes con SOP pueden fluctuar a lo largo de la vida, desde amenorrea hasta ciclos ovulatorios regulares.

Los médicos deben determinar si la paciente tiene antecedentes familiares de SOP, dislipidemia, hipertensión o diabetes, ya que el SOP tiene un componente hereditario. Los síntomas androgénicos del SOP, como el acné, el hirsutismo y la alopecia de patrón femenino se desarrollan gradualmente. El hirsutismo, el síntoma más predictivo de hiperandrogenismo bioquímico, puede ser evaluado objetivamente utilizando el puntaje de Ferriman–Gallwey, aunque su utilidad clínica es limitada, ya que las pacientes suelen depilarse antes de la evaluación. Por lo tanto, el sentimiento angustiante acerca del crecimiento de cabello puede ser considerado para iniciar el tratamiento.

Características clínicas que sugieren otros diagnósticos

Figura: Impactos en la salud asociados con el síndrome de ovario poliquístico. Creado con BioRender.com.

Otras causas tanto del hiperandrogenismo como de irregularidades del ciclo menstrual que pueden imitar al síndrome de ovario poliquístico (SOP) son la hiperplasia suprarrenal congénita no clásica y el síndrome de Cushing. Aunque la primera es clínicamente indistinguible del SOP, muchas pacientes con síndrome de Cushing presentan otras características como estrías violáceas, aumento de peso con deposición de grasa central y almohadilla adiposa dorsal, fácil formación de hematomas y debilidad muscular proximal.

La metrorragia y la menorragia suelen asociarse con el SOP infeccioso o como causa estructural del sangrado abundante como los fibromas, pólipos o adenomiosis, que deberían ser considerados. Los síntomas asociados como las oleadas de calor que se presentan en el contexto de nuevas irregularidades del ciclo menstrual son más sugestivas de insuficiencia ovárica prematura.

Las pacientes con disfunción tiroidea e hiperprolactinemia pueden tener síntomas adicionales como cambios en la piel o el cabello o sensibilidad al frío o al calor. A menudo acompañan a la disfunción tiroidea y la galactorrea o las cefaleas. Los cambios visuales son característicos de la hiperprolactinemia. También se debería hacer una revisión minuciosa de los medicamentos que pueden causar hiperprolactinemia o hiperandrogenismo.

El inicio grave repentino o con síntomas virilizantes (por ej., agrandamiento del clítoris, voz más grave, calvicie con patrón masculino) son más sugestivos de un tumor secretor de andrógenos originados en las glándulas suprarrenales o en los ovarios.

Diagnóstico del síndrome del ovario poliquístico

Los criterios más ampliamente aceptados para el diagnóstico de SOP son los Criterios de Rotterdam.

Como el síndrome de ovario poliquístico (SOP) se considera un diagnóstico de exclusión, se requieren pruebas de diagnóstico para las pacientes sintomáticas, aunque los resultados de estas pruebas pueden ser normales.

Si la paciente tiene un trastorno concomitante como el hipotiroidismo, debe ser tratado para luego volver a evaluar a la paciente y descartar o confirmar el síndrome de ovario poliquístico (SOP). El hiperandrogenismo bioquímico se encuentra en el 60% de las pacientes con SOP y se puede evaluar determinando la testosterona total, la testosterona libre calculada, el sulfato de dehidroepiandrosterona y la androstenediona. Si es posible, las pruebas de estos andrógenos deben hacerse de forma gradual, con testosterona total y testosterona libre calculada o el índice de andrógenos libres evaluados previamente. Si estas investigaciones iniciales son normales, entonces se deben evaluar los niveles de DHEA-S y de androstenediona.

En el SOP, los niveles de andrógenos están solo marginalmente elevados. Las elevaciones marcadas deberían impulsar una mayor investigación para detectar la secreción androgénica tumoral. Si la paciente está tomando anticonceptivos hormonales combinados (AHC), los niveles de andrógenos no se pueden medir de manera confiable porque de la elevación de las globulinas ligadas a las hormonas sexuales SHBG y la producción alterada de andrógenos dependiente de la gonadotrofina, lo que resulta en valores falsamente reducidos.

Si una paciente cumple 2 de 3 criterios de Rotterdam, esto satisface los criterios diagnósticos para SOP sin necesidad de confirmar en el laboratorio los niveles elevados de andrógenos.

Si la confirmación de laboratorio es necesaria, antes de medir los andrógenos se deben suspender durante 3 meses los anticonceptivos hormonales combinados (AHC).

La morfología del ovario poliquístico en la ecografía transvaginal  (≥ 20 folículos o un volumen ovárico ≥ 10 ml en al menos 1 ovario) puede ser un criterio adicional si no se cumplen los criterios clínicos o de laboratorio.

La ecografía transabdominal se puede utilizar como alternativa con diferentes umbrales (≥10 folículos o un volumen ovárico ≥ 10 mL en al menos 1 ovario). La solicitud debe indicar la sospecha de SOP, por lo que se realiza un recuento de folículos antrales. El número normal de folículos por ovario puede superponerse según la edad y la morfología del ovario poliquístico; el número medio de folículos normales en las mujeres en edad reproductiva es 8, con un volumen medio de 6,1 ml. La morfología de ovario poliquístico puede estar presente hasta en el 25% de las mujeres sanas y se considera una variante de la normal.

Se debe advertir a las pacientes que los quistes son folículos inmaduros, lo que es un hallazgo normal en todos los ovarios; el número de folículos es lo que indica la morfología del ovario poliquístico. El hallazgo de una morfología de ovario poliquístico incidental debe incitar al médico a interrogar sobre la regularidad de los ciclos menstruales, acné, hirsutismo y alopecia, debiendo solicitar análisis de laboratorio específicos para hiperandrogenismo.

También se puede considerar el nivel sérico de la hormona antimülleriana, un marcador del número de folículos. Un metaanálisis reciente sugiere que un umbral apropiado para el diagnóstico de SOP puede ser 34,2 pmol/l. Los valores y umbrales dependen en gran medida de la edad y las mediciones de laboratorio. Aunque se puede usar el nivel de la hormona antimülleriana, una alternativa es la ecografía transvaginal.

¿Cómo son las manifestaciones clínicas del SOP?

Las pacientes con SOP suelen solicitar tratamiento por irregularidades en el ciclo menstrual, sangrado abundante, acné o hirsutismo y control de peso.

Pérdida de peso

Entre las pacientes con sobrepeso u obesidad, el adelgazamiento entre un 5% y un 10% del peso puede ayudar a reducir la gravedad de los síntomas, incluidos la irregularidad del ciclo menstrual, el acné, el hirsutismo y la alopecia. Existen recomendaciones específicas de dieta o ejercicio para el SOP y los médicos deben ser particularmente sensibles al estigma del peso ya que las pacientes con SOP tienen riesgo de tener una imagen corporal dismórfica y trastornos de la alimentación.

Anticonceptivos hormonales combinados

Los anticonceptivos hormonales combinados (AHC) son una de las opciones terapéuticas de primera línea para regular el ciclo menstrual y el hirsutismo o el acné. No hay evidencia que demuestre la superioridad de una forma de anticonceptivo hormonal sobre otra para minimizar los síntomas y, por lo tanto, las pautas no pueden recomendar cuál elegir. En el tratamiento con anticonceptivos hormonales combinados (AHC) del hiperandrogenismo intervienen varios mecanismos, como el aumento de la SHBG por componente estrogénico, lo que disminuye la cantidad de testosterona libre y ambos, el estrógeno y la progestina proporcionan resultados negativos. Los mecanismos de retroalimentación de la producción hipofisaria de LH y, por lo tanto, la disminución de la producción de andrógenos ováricos inducidos por la LH.

Específicamente, muchas pacientes desean regularizar sus ciclos menstruales, aunque esto no es médicamente necesario si los ciclos son de menos de 90 días de diferencia. La irregularidad de los ciclos puede estar asociada con sangrado. Los anticonceptivos hormonales combinados (AHC) son agentes de primera línea que proporcionan patrones de sangrado predecibles.

Cuando los estrógenos está contraindicados o no se toleran, se pueden usar los métodos que solo contienen progestina, incluyendo progestágenos orales e inyectables, dispositivo intrauterino con levonorgestrel e implante subdérmico de etonogestrel. Las progestinas orales se pueden usar cíclicamente (ciclos de 3 semanas de tratamiento y 1 semana de descanso) o en forma de rescate (por ej., un curso corto, tomado después de más de 90 días de amenorrea) para inducir el sangrado por deprivación regular. El uso continuo de progestinas probablemente resultará en amenorrea. Las pacientes deben tener la seguridad de que éste es un resultado normal del tratamiento con este medicamento y no debe confundirse con la oligomenorrea de las pacientes con SOP no tratadas.

El dispositivo intrauterino con levonorgestrel y el implante subdérmico con etonogestrel pueden proporcionar protección endometrial así como menos dolor menstrual y sangrado, pero es posible que no se pueda predecir el sangrado menstrual. Muchas progestinas tienen una actividad androgénica elevada y pueden empeorar el hiperandrogenismo clínico. Cuando la amenorrea excede los 90 días es muy importante la protección endometrial.

El riesgo de cáncer de endometrio es de 2 a 6 veces mayor en las personas con SOP comparadas con la población general y, a menudo, la menopausia se presenta antes. Las pacientes con amenorrea prolongada deben recibir AHC o progestágenos para mantener un nivel de revestimiento endometrial no proliferativo.

En todas las pacientes con amenorrea >90 días se debe considerar la biopsia de endometrio, especialmente si esto ocurre con frecuencia.

Medicamentos no hormonales

Algunas pacientes no son candidatas para recibir anticonceptivos hormonales combinados (AHC) o prefieren no tomar un medicamento hormonal.

La metformina, un sensibilizador de la insulina, puede ser utilizada como una alternativa no hormonal para el SOP. Promueve poca pérdida de peso y reducción de los niveles de insulina, lo que posteriormente puede impactar en la regularidad del ciclo y el hiperandrogenismo. Un metanálisis de 22 ensayos controlados aleatorizados de metformina para el tratamiento del SOP halló una reducción del IMC, testosterona y glucosa en ayunas. Los análisis de subgrupos demostraron que la metformina redujo el IMC, la glucosa en ayunas, el colesterol total y las lipoproteínas de baja densidad. En las pacientes con IMC >25 se comprobó que el índice de andrógeno libre y la insulina en ayunas se redujeron en las pacientes con un IMC ≤25.

La eficacia de la metformina para reducir las características clínicas del SOP siguen siendo inciertas. Sin embargo, dadas las mejoras en los marcadores metabólicos, se debe considerar la metformina para las pacientes con SOP y un IMC >25.

La metformina se ha comparado con los AHC en 22 ensayos aleatorizados controlados. No se hallaron diferencias estadísticamente significativas entre los 2 tratamientos para el peso, IMC o hirsutismo, con muy baja certeza de evidencia. En comparación con la metformina, los AHC tuvieron un efecto significativo en la mejoría de las irregularidades menstruales, con certeza de evidencia moderada. En comparación con los AHC, los niveles de insulina y colesterol mejoraron con la metformina, con una certeza de evidencia muy baja.

El agregado de metformina a los AHC se puede considerar en pacientes con SOP y alto riesgo metabólico, que incluye a pacientes con un IMC >30, aquellas con tolerancia a la glucosa alterada, grupos étnicos con factores de alto riesgo metabólico y aquellas con otros factores de riesgo de diabetes.

El inositol es un suplemento de venta libre que puede considerarse en el manejo del SOP. Pertenece al grupo del complejo vitamínico B y está involucrado en muchas cascadas de señalización, incluyendo la regulación negativa de la FSH y la insulina. Puede tener un papel en la mejoría de la sensibilidad a la insulina.

Un metaanálisis reciente mostró que el inositol, en particular el mioinositol, redujo el IMC en comparación con el placebo. La normalización del ciclo fue mayor en el grupo inositol. El mioinositol tiene efectos adversos mínimos, aunque se necesitan más estudios para respaldar aún más esta propiedad. Por otra parte, como el inositol es un suplemento, no existe regulación de los productos disponibles en el comercio y, por lo tanto, debe usarse con precaución.

Agentes antiandrógenos

Estos medicamentos pueden ser considerados para pacientes con síntomas clínicos de hiperandrogenismo después de 6 meses de anticonceptivos hormonales combinados (AHC) sin mejoría o con contraindicaciones para los AHC.

El tratamiento médico del hirsutismo puede reducir el crecimiento de cabello nuevo pero no puede revertir el crecimiento previamente establecido. Solo las técnicas externas de eliminación del cabello como el láser mecánico y la fototerapia (depilación láser) pueden ser utilizados para el crecimiento previo del vello. El agregado de eflornitina tópica puede mejorar los resultados de la terapia mecánica con láser y luz.

La metformina y el inositol también pueden reducir indirectamente los niveles de andrógenos, aunque su efecto específico sobre la reducción clínica no ha sido demostrado en el hirsutismo ni el acné. Los agentes antiandrógenos como la espironolactona, el acetato de ciproterona y la finasterida deben ser utilizados con métodos anticonceptivos eficaces dada su teratogenicidad. La evidencia también apoya el agregado de un antiandrógeno a los AHC para el tratamiento del hirsutismo.

¿Cuáles son las consideraciones sobre fertilidad y embarazo para las pacientes con SOP?

Si una paciente tiene la intención de concebir, los médicos deben comunicar que los ciclos irregulares o prolongados (>35 días) aún pueden corresponder a ovulaciones esporádicas. Por el contrario, se necesita anticoncepción si la paciente no desea embarazarse. En promedio, el tiempo hasta el embarazo es más largo.

Un gran estudio poblacional realizado en Suecia observó que la concepción espontánea tomo en promedio 2 años más en las pacientes con SOP. La función ovulatoria y, por lo tanto, la regularidad del ciclo, tienden a mejorar a medida que las pacientes envejecen, aunque todas ellas están sujetas a la declinación de la fertilidad relacionada con la edad, independientemente del SOP.

En el estudio poblacional de Suecia, el valor acumulado de la probabilidad de parto después de la concepción espontánea fue del 55% entre las pacientes con SOP, en comparación con el 73,8% entre las mujeres sin SOP. Con la reproducción asistida, la probabilidad de parto fue la misma entre las pacientes con SOP (80%) y sin SOP (78%).

Las opciones de primera línea para manejar el retorno de los ciclos ovulatorios que pueden ser iniciadas por médicos de atención primaria son: pérdida del 5% al 10% de peso corporal para las pacientes con sobrepeso u obesidad e indicación de metformina, inositol o letrozol. Es razonable probar estos métodos durante 6 a 12 meses en pacientes <35 años.

La metformina y el inositol son seguros en el embarazo; sin embargo, a menos que la paciente tenga diabetes tipo 2 concurrente, no hay evidencia convincente que apoye la continuación de estos medicamentos durante el embarazo.

Derivar a un especialista en fertilidad para la inducción de la ovulación con letrozol, gonadotrofina o, en cualquier momento, la perforación ovárica laparoscópica  (mediante una aguja monopolar para perforar la corteza ovárica).

Las pacientes embarazadas con SOP tienen mayor riesgo de sufrir un aborto espontáneo, aumento de peso gestacional, diabetes gestacional, hipertensión, preeclampsia, restricción del crecimiento intrauterino, parto prematuro y parto por cesárea. Algunos de los riesgos pueden mitigarse manteniendo el IMC normal.

Dada la contribución conocida del SOP al estado glucémico alterado, la detección de una glucemia en ayunas alterada o intolerancia a la glucosa, se debe considerar una prueba de tolerancia con 75 gr de glucosa antes de la concepción. Cuando no se hace antes de la concepción, se debe hacer en la primera visita prenatal, antes de las 20 semanas de gestación y nuevamente a las 24 a 28 semanas de gestación. Aunque la calidad de la evidencia es baja, en las pacientes con SOP, el método preferido para identificar la resistencia a la insulina es la prueba de tolerancia oral a la glucosa.

¿Cuáles son las complicaciones a largo plazo del SOP?

Las complicaciones a largo plazo como hipertensión, alteración de la tolerancia a la glucosa, diabetes tipo 2, síndrome metabólico, enfermedad del hígado graso no alcohólica, depresión, ansiedad, apnea obstructiva del sueño y enfermedades cardiovasculares (cardiopatía isquémica, infarto de miocardio y mortalidad cardiovascular) se han asociado con el SOP. Estas condiciones tienden a presentarse más temprano en las personas con SOP que en los controles de la misma edad. Las personas con SOP y un IMC >25 tienen mayor riesgo de complicaciones a largo plazo que las pacientes con SOP y un IMC ≤25.

La atención continua de las pacientes suele estar fragmentada ya que el énfasis en el SOP puede estar demasiado centrado en la reproducción en lugar de las secuelas a largo plazo. Las evaluaciones iniciales y de seguimiento deben realizarse en todas las pacientes con SOP.

El síndrome de ovario poliquístico (SOP) puede estar asociado con hipertensión arterial.

Un metaanálisis reciente demostró que el riesgo de hipertensión arterial aumentó solo en las pacientes en edad reproductiva y no en las pacientes menopáusicas que tuvieron SOP durante sus años reproductivos. Como tal, las pacientes con SOIP deben medirse la presión arterial anualmente y en cualquier momento cuando deseen embarazarse, ya que tienen mayor riesgo de sufrir trastornos hipertensivos durante el embarazo.

Los datos sobre los resultados del riesgo cardiovascular muestran hallazgos inconsistentes, aunque es probable que esto se deba a la baja tasa de eventos cardiovasculares adversos entre las mujeres premenopáusicas. Recientemente, varios metanálisis han sugerido que con niveles de certeza muy bajos a bajos de que las mujeres con SOP tienen mayor riesgo o relación de ratios de incidencia para un compuesto de enfermedades cardiovasculares, integrado por enfermedades cardíacas isquémicas, infarto de miocardio, accidentes cerebrovasculares y mortalidad cardiovascular.

Por lo tanto, el seguimiento de los perfiles de riesgo cardiovascular, incluidos los perfiles lipídicos, deben realizarse al inicio y de forma continua para todas las pacientes con SOP. El SOP también está relacionado con hiperinsulinemia, intolerancia a la glucosa y diabetes tipo 2. Un metanálisis de 41 estudios indicó un aumento del riesgo de diabetes tipo 2 entre las pacientes con SOP en comparación con aquellas sin SOP.

La hiperinsulinemia está presente en el 75% de las pacientes con SOP e IMC ≤25. En el 95% de las pacientes con un IMC >25, el SOP se asocia con mayor riesgo de apnea obstructiva del sueño, independientemente del IMC.

En un metaanálisis reciente de 8 estudios, las pacientes con SOP tuvieron una tasa 10 veces mayor de probabilidad de sufrir apnea obstructiva del sueño que aquellas sin SOP. Las pacientes con SOP deben ser evaluadas para detectar síntomas de apnea obstructiva del sueño mediante herramientas apropiadas (por ej., Cuestionario de Berlín). Si se identifica apnea del sueño obstructiva se derivará para el estudio y tratamiento de esa patología.

Las pacientes con síndrome de ovario poliquístico (SOP) también tienen una prevalencia elevada de depresión y ansiedad.

En un metanálisis de 47 estudios, la depresión fue más probable en pacientes con SOP que en aquellas sin SOP. En un metanálisis de 27 estudios, al informar sobre la ansiedad, las pacientes con SOP tenían mayor riesgo de sufrir ansiedad que aquellas sin SOP. El SOP puede tener un impacto negativo sobre la imagen corporal y la autoestima, y también se asocia con mayor tasa de trastornos alimentarios.

Traducción y resumen objetivo: Dra. Marta Papponetti