Relación entre el sueño y la piel en la dermatitis atópica

La dermatitis atópica (DA) es una carga de salud importante que afecta hasta el 20% de niños y jóvenes y el 10% de los adultos. En casi el 6% de las personas con DA, la enfermedad es grave y requiere tratamiento sistémico. La característica clínica distintiva de la DA es la piel seca, pruriginosa y eritematosa. Los pacientes suelen sufrir trastornos del sueño, especialmente si se presentan brotes que no se controlan adecuadamente.

Por otra parte, se conocen muchas comorbilidades asociadas incluidas enfermedades de las vías respiratorias (asma, fiebre del heno y apnea obstructiva del sueño), alergias alimentarias, enfermedad ocular atópica y condiciones autoinmunes. Asimismo, existe un aumento de la angustia y problemas de salud mental como ansiedad, depresión y déficit de atención/trastorno de hiperactividad (TDAH). En conjunto, esto significa que la DA grave y las comorbilidades asociadas tienen un impacto significativo en la calidad de vida tanto de los pacientes como de sus familiares.

La dermatitis atópica (DA) se caracteriza por una interacción compleja entre la disfunción de la barrera cutánea genéticamente predeterminada, disbiosis cutánea y desregulación inmune, con un perfil de citocinas T-helper 2 (Th2).

La barrera cutánea tiene 2 funciones clave y ambas están alteradas en la DA.

Una, previene la pérdida de agua y la otra detiene la entrada de sustancias extrañas externas (patógenos, antígenos y alérgenos). Las mutaciones con pérdida de función en el gen filagrina (FLG), que conduce a una reducción de la integridad de la barrera cutánea, está presente hasta en el 50% de los casos moderados a severos. Sin embargo, no todos los portadores de mutaciones del gen filagrina (FLG) desarrollarán DA. También hay otros genes que han sido identificados como factores de riesgo en la DA, por ejemplo, el vinculado a las vías inmunológicas. Aunque la disfunción de la barrera cutánea está genéticamente predeterminada, existen factores ambientales importantes que contribuyen a la disfunción de la barrera cutánea. Entre ellos, la dureza del agua, la contaminación, la exposición a antibióticos y otros factores relacionados con un estilo de vida "occidental", como el tipo de dieta.

La combinación de la disfunción de la barrera cutánea con factores ambientales desencadenan una respuesta inflamatoria y pueden facilitar la sensibilización alérgica a antígenos comunes como los ácaros del polvo doméstico pero también a las proteínas alimentarias. Las citocinas Th2: interleucina 4 (IL-4), interleucina 13 (IL-13) y la citocina IL-31, inductora de prurito, han sido identificadas como mediadores clave de la inflamación de la DA. Esto produce prurito y la posterior respuesta natural de rascado. El rascado intensifica la inflamación cutánea mediante la estimulación mecánica exacerbando aún más el prurito y la ruptura de la barrera cutánea. Entonces se desarrolla un círculo vicioso de prurito y rascado.A menudo se informa que el prurito empeora por la noche, lo que lleva a un sueño muy perturbado.

Dermatitis atópica y trastornos del sueño

La mayoría de los niños y adultos con DA experimentan algún grado de alteración del sueño.

Más del 60% de los padres informan que la DA afecta el sueño normal, tanto de ellos como de sus hijos. Incluso cuando están en remisión clínica, los niños con DA informan peor calidad del sueño comparados con los niños sanos.

Un gran estudio de 13.988 participantes que utilizó cuestionarios para padres demostró que los niños con DA tienen más probabilidades de tener pesadillas y despertares tempranos en la mañana. Otros estudios de encuestas han demostrado que los niños de 5 a 12 años con DA tienen despertares nocturnos frecuentes, duermen menos y tienen mayor dificultad para despertarse para ir a la escuela que los niños sin dermatitis atópica (DA).

Un estudio que utilizó cuestionarios reveló que los niños también reportan somnolencia diurna e irritabilidad. Parece que existe una estrecha relación entre la mayor actividad de la enfermedad y la alteración del sueño, como se demostró en una cohorte de niños de una edad media de 25 meses durante la DA activa. El sueño se vio alterado en el 86% de las noches. Para la mayoría de estos niños (59%) las alteraciones del sueño estuvieron limitadas a lo momentos de mayor actividad de la DA.  Por otra parte, las alteraciones del sueño fueron más comunes en los niños con enfermedad más grave y en aquellos con asma o rinitis alérgica comórbidas.

Los hallazgos anteriores son consistentes con los pocos estudios que utilizaron medidas objetivas del sueño, como la actigrafía y la polisomnografía domiciliaria. Un estudio del sueño en niños con DA en edad escolar, en quienes se hizo polisomnografía domiciliaria, destacó despertares frecuentes asociados con episodios de rascado y reducción en general de la eficiencia del sueño. Otro estudio demostró que el rascado nocturno medido mediante actigrafía de muñeca en las primeras 3 horas de sueño está estrechamente relacionado con la gravedad de la DA, medida con el Puntaje de DA (SCORAD) y los niveles plasmáticos de quimiocinas en niños.

Prurito y sueño

Se cree que la principal causa de alteración del sueño en niños con DA es el prurito nocturno y el rascado.

Los pacientes con dermatitis atópica (DA) desarrollan la enfermedad en los primeros meses después del nacimiento, cuando se establecen los patrones de sueño y las prácticas así como la respuesta de los padres o cuidadores a esta condición. Aunque los niños sin DA comúnmente experimentan alteraciones del sueño durante sus primeros años, los estudios de observación han demostrado que las personas con DA corren un riesgo particular debido a problemas para iniciar el sueño relacionados con el prurito.

En adultos con dermatitis atópica (DA), la intensidad autoinformada del prurito tiene un vínculo significativo con la frecuencia del insomnio y la calidad del sueño. Con la cronicidad, el ciclo prurito-rascado en la DA puede pasar a ser habitual y los niños pueden continuar rascándose en ausencia de estímulos pruriginosos, aumentando así la intensidad del prurito. Incluso con la terapia de reversión del hábito es difícil para los niños prevenir conscientemente el rascado nocturno, lo que luego contribuye al aumento del prurito. Sin embargo, se han documentado episodios de rascado que representan solo el 15% de excitaciones y despertares, lo que sugiere que rascarse por sí solo no explica completamente la fragmentación del sueño en estos pacientes.

A menudo se informa que, en la dermatitis atópica (DA) el prurito empeora por la noche. Las teorías para explicar el fenómeno del prurito ha implicado la variación nocturna en la función de la barrera cutánea. La pérdida del agua transepidérmica (TEWL, por sus siglas en inglés) es una medida de la integridad de la barrera cutánea y, en la DA está asociada con la intensidad del prurito. Como la temperatura de la piel periférica aumenta por la noche (como parte del mecanismo para disminuir la temperatura central), la TEWL puede aumentar durante la noche por lo que aumenta el prurito.

Las fluctuaciones circadianas en la secreción hormonal, incluyendo el cortisol y las variaciones posteriores de la actividad inmunológica, también pueden aumentar el prurito nocturno. Por ejemplo, debido a la fluctuación de la expresión de citocinas pruritogénicas, como IL-2 e IL-31. Además del prurito, las causas de los trastornos del sueño incluyen dolor y pensamientos temerosos relacionados con la piel.

Prurito crónico en la dermatitis atópica

El prurito crónico (PC) se define como la picazón que dura >6 semanas.

El conocimiento actual de la fisiopatología de la parálisis cerebral en la DA va en aumento. En una revisión reciente Yosipovich et al. destacaron la contribución del sistema nervioso y su interacción con las vías inmunitarias en la DA asociada con prurito. El PC está mediada por pruritógenos unidos a receptores pruritógenos ubicados en un subgrupo de fibras C aferentes primarias, o pruriceptores, que hacen sinapsis en la médula espinal con aferentes secundarias. (Las aferencias secundarias ascienden al tálamo donde las señales se transmiten a diferentes regiones del cerebro que las traducen en prurito y coordinan la respuesta motora de rascado.

Las células inmunitarias y los queratinocitos liberan pruritogénicos (IL-4, IL-13, IL-31, TSLP, IL-33 y sustancia P) y otros factores, los que en la DA aumentan la sensibilidad al prurito. Los receptores (IL-31, IL-13, IL-33, TSLPR, NK-1R, MRGPRX+ e IL-4) expresados en las fibras C independientes de histamina interactúan con estos factores amplificando más el prurito. El TSLP y la sustancia P también pueden promover indirectamente el prurito y la inflamación de la piel atópica activando las células inmunitarias Th2.

En ladermatitis atópica (DA), estas células, incluyendo eosinófilos y mastocitos, liberan citocinas pruritogénicas de las células Th2 y péptidos neurogénicos que activan estas vías neuroinflamatorias y estimulan la liberación de mediadores proinflamatorios. Las interacciones entre las fibras C, queratinocitos y células inmunitarias impulsan el desarrollo de PC. Cuando un paciente con DA se rasca, los queratinocitos epidérmicos se lesionan, lo que provoca la liberación de pruritogénicos y la activación indirecta de las células inmunitarias Th2. Cuando estos pruritógenos se unen a los nervios pruriceptivos, el paciente tiende a continuar con el rascado, provocando el ciclo "purito-rascado".

En los pacientes con dermatitis atópica (DA) el prurito puede estar provocado por un umbral más bajo a los estímulos o por su persistencia, incluso cuando se elimina el estímulo.

Este fenómeno ha sido demostrado en varios estudios en los que el umbral para el prurito provocado eléctricamente es más bajo en los pacientes con DA que en los controles sanos. La mayor cantidad de moléculas inflamatorias en la DA puede aumentar la frecuencia de los potenciales de acción de las aferencias primarias aumentando la cantidad de neurotransmisores liberados a nivel espinal. Esto puede dar lugar a cambios neuropáticos y funciones sensoriales anormales como la hipercinesia, en la que la mayor percepción del prurito es evocada por los pruritogénicos y la alocinesis, en la que el prurito es evocado por estímulos normalmente no pruritogénicos como el aumento de la temperatura o estímulos mecánicos por el uso de ciertos tejidos como la lana. El aumento de las moléculas inflamatorias y las alteraciones sensoriales que existen en la DA pueden aumentar aún más la intensidad del prurito. La percepción de la intensidad del prurito parece depender de una mayor activación de las cortezas somatosensoriales primaria y secundaria y la parte anterior de la corteza insular. Es posible que la inflamación junto con el sistema nervioso periférico y central contribuyan al PC.

Por eso, después que la inflamación cutánea ha disminuido puede persistir el prurito intenso como han experimentado algunos pacientes con DA leve, y podría influir en los despertares nocturnos (el paso del sueño profundo al sueño más ligero) y la interrupción del sueño. Por ejemplo, los estudios de Feld et al. han demostrado una proliferación nerviosa asociada con IL-31, tanto en modelos in vitro como in vivo. Se hizo el cultivo de neuronas sensitivas primarias estimuladas con IL-31. La configuración del perfil de transcripcional mostró un enriquecimiento en los genes que promueven el desarrollo del sistema nervioso, crecimiento neuronal y regulación negativa de la muerte celular. Por otra parte, se observó la extensión de las fibras nerviosas de pequeño diámetro. En estudios con ratones se administró IL-31 por vía subcutánea lo que indujo el aumento de la densidad de las fibras nerviosas en la piel lesionada. Estos hallazgos podrían explicar la observación clínica en pacientes con DA que experimentan prurito intenso asociado a un estímulo mínimo.

Prurito, percepción, afectación y expectativa de prurito

Además de la compleja neurobiología del prurito existe una estrecha relación entre prurito y factores psicológicos como la percepción, los afectos y la expectativa de prurito.

La investigación en entornos experimentales y clínicos ha demostrado que hay factores cognitivos y afectivos que juegan un papel tanto en el mantenimiento como en la exacerbación del prurito (crónico). De hecho, el prurito es una señal corporal que está evolutivamente preparada para captar la atención. Su naturaleza evolucionó para señalar la presencia de agentes ambientales potencialmente dañinos como los ectoparásitos, y así promover el comportamiento protector del rascado. Sin embargo, cuando el prurito es crónico, como suele ser el caso en la dermatitis atópica (DA), esto significa que los pacientes se verán perturbados recurrentemente por la picazón y potencialmente también por las reacciones a otros (por ej., estigma) que pueden impactar negativamente su calidad de vida.

Coincidentemente, el prurito crónico (PC) también puede ir acompañado de estrés, ansiedad y síntomas depresivos. Estas consecuencias afectivas del prurito también pueden exacerbar el comportamiento de rascado en un círculo vicioso de aumento de la afectividad negativa y el prurito. Por último, los estudios, en su mayoría experimentales, han demostrado la naturaleza gratificante de la expectativa de prurito. En voluntarios sanos, el prurito puede ser inducido únicamente por las expectativas, a veces denominadas “efecto nocebo”. Se ha observado que la administración de solución salina inerte en pacientes con DA provocó prurito inducido por el efecto nocebo, con la intervención de las mismas regiones cerebrales que la experiencia real.

Por otro lado, las expectativas de prurito positivas pueden reducir la sensación de picazón. En voluntarios sanos se pudo reducir la picazón a partir del alivio de la expectativa de prurito mediante la aplicación de una loción tópica. En el grupo placebo de ensayos aleatorizados controlados, los pacientes a menudo informan la mejoría del prurito. Estos hallazgos son prometedores para mejorar la efectividad de los tratamientos actuales para la DA. La mejoría de la expectativa de que los tratamientos tópicos o inmunomoduladores reducirán el prurito puede mejorar los resultados del tratamiento en general.

Un efecto tan prometedor se demostró en un estudio reciente de niños bajo tratamiento de inmunoterapia para la alergia al maní, en la que las expectativas positivas fueron hábilmente inducidas ayudando a los niños a comprender que los síntomas de la alergia eran una señal positiva de que el tratamiento estaba activo y funcionando en su cuerpo.

En conjunto, los hallazgos sugieren que los factores cognitivo-afectivos son importantes para abordar el tratamiento holístico del PC. Los factores cognitivo-afectivos probablemente interactúen estrechamente con el sueño y el funcionamiento neurocognitivo en formas aún por explorar. La definición de estas interacciones ayudará aún más a aprovechar los beneficios del impacto de estos factores psicológicos en el tratamiento de la DA.

Sueño y desarrollo neurocognitivo

La vida temprana es un período crítico para el desarrollo neurocognitivo.

Los ritmos circadianos se establecen en los bebés alrededor de los 6 meses de edad. El sueño que ocurre naturalmente es un proceso psicológico mediado por el sistema nervioso central (SNC). Hay evidencia de que para dormir intervienen varias funciones neuronales, incluido el apoyo de la conectividad cerebral. Se ha observado que durante el desarrollo de la vida temprana, la maduración cognitiva y conductual se asocian con aumentos importantes de la sustancia blanca estructural y la conectividad funcional cortical. La maduración del cerebro se refleja en el electroencefalograma del sueño, lo que sugiere que el desarrollo del cerebro y el sueño son bidireccionales.

El sueño neonatal deficiente se ha relacionado con malos resultados neurológicos y estados de sueño específicos, y se han visto diferencias en la conectividad en los bebés prematuros comparados con los bebés nacidos a término, que también se correlacionan con resultados del desarrollo neurológico. La transición de la tranquilidad al sueño activo en los recién nacidos se caracteriza por una reorganización sustancial a gran escala de la actividad cortical y redes cerebrales funcionales, con menor reorganización observada en los bebés prematuros. Esto se correlaciona con un funcionamiento visual reducido a la edad de 2 años.

Se ha demostrado que la duración y la calidad del sueño suficientes son importantes para el desarrollo de la memoria, lenguaje, atención sostenida, velocidad de procesamiento y funciones ejecutivas. La corta duración del sueño en los primeros 3 años en niños sanos también está asociada con hiperactividad y menor rendimiento cognitivo en las pruebas de desarrollo neurológico a los 6 años, lo que demuestra que el sueño inadecuado en los primeros años de vida puede producir efectos sobre la función neurocognitiva.

Un estudio en bebés prematuros, que evaluó si la organización del sueño-vigilia estaba relacionada con logros del desarrollo en el primer año después del nacimiento reveló que la estabilidad y la duración del sueño pueden predecir el rendimiento mental a las 24 y 52 semanas de edad. En los niños, tanto la duración más corta del sueño como el sueño interrumpido se han asociado con una reducción cognitiva y rendimiento académica/escolar así como problemas dimensionales de psicopatología (externalizantes e internalizantes). Cognitivamente, el efecto más consistente de alteración del sueño en los escolares parece ser sobre las funciones cognitivas de múltiples dominios y rendimiento escolar, pero otros han observado efectos en la memoria (de trabajo), atención sostenida, función ejecutiva y velocidad de procesamiento.