El síndrome del intestino irritable (SII) es un trastorno común que afecta aproximadamente el 11% de la población mundial.

Este trastorno intestinal funcional se define por la presencia de dolor abdominal recurrente asociado con la defecación o un cambio en los hábitos intestinales. Un diagnóstico positivo de SII se realiza basándose en el historial de síntomas utilizando Criterios de Roma IV, con mínima necesidad de pruebas diagnósticas.

Según estos criterios, los pacientes con SII se pueden agrupar en uno de cuatro subtipos: SII con predominio de estreñimiento, SII con predominio de diarrea (SII-D), SII mixto, donde los patrones de las heces varían desde estreñimiento hasta diarrea o SII no clasificado. El SII-D representa aproximadamente un tercio de todos los casos. Además de los síntomas cardinales del SII-D, que incluyen diarrea y dolor abdominal, existen muchos otros síntomas, incluyendo urgencia fecal e hinchazón.

Los pacientes con SII informan un impacto significativo en su productividad laboral, manejo del tiempo y participación en las actividades sociales debido a sus síntomas. El SII también se asocia con condiciones comórbidas como ansiedad, estrés y depresión.

Se cree que la patogénesis del SII es multifactorial, que implica hipersensibilidad visceral, motilidad intestinal anormal y desregulación del eje cerebro-intestino, entre otros factores. Los factores etiológicos potenciales más nuevos incluyen la disbiosis de la microflora del intestino y el sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado (SBID), que también puede causar dolor o malestar abdominal, hinchazón, flatulencias y heces blandas.

Se demostró que el tratamiento con antibióticos alivia los síntomas asociados con SBID, así como el SII, que incluye dolor abdominal, distensión abdominal y diarrea. El SBID a menudo se diagnostica mediante pruebas de hidrógeno exhalado, para las cuales actualmente existe una falta de estandarización en tanto los sustratos utilizados como la preparación y rendimiento de la prueba, lo que lleva a variabilidad en la incidencia reportada de la condición.

Actualmente, las opciones de tratamiento son limitadas para los pacientes con SII-D, y la naturaleza heterogénea de esta condición presenta un desafío en el manejo de la amplia gama de los síntomas observados. Las guías publicadas recientemente por la Asociación Canadiense de Gastroenterología (ACG) destacan que los pacientes con SII pueden beneficiarse de un enfoque individualizado y de múltiples frentes, que incluya modificaciones dietéticas y terapias psicológicas y farmacológicas.

El objetivo de esta revisión es describir las opciones de tratamiento disponibles y futuras para el SII-D en Canadá, con especial atención a la eluxadolina y la rifaximina, dos incorporaciones recientes al arsenal de SII-D.

El tratamiento de los síntomas del SII-D implica modificaciones del estilo de vida y la dieta, terapias sin receta y medicamentos con receta. No existe un protocolo de tratamiento estándar para el SII-D. Muchos de los regímenes de tratamiento se asocian con un control inadecuado de los síntomas del SII, que pueden llevar al cambio de tratamiento, la interrupción o el uso de terapias concomitantes.

Las modificaciones en el estilo de vida que pueden mejorar los síntomas del SII incluyen el ejercicio, la reducción del estrés y la solución de problemas de sueño. Las modificaciones dietéticas incluyen la suplementación de fibra soluble así como la restricción de oligosacáridos fermentables, disacáridos, monosacáridos y polioles (OFDMP).

Un metanálisis encontró que una dieta baja en OFDMP estaba asociada con una reducción de los síntomas globales del SII en comparación con una dieta de control. Sin embargo, debido al hecho de que los detalles de una dieta baja en OFDMP están fácilmente disponibles en Internet, la mayoría de estos ensayos se clasificaron como no ciegos. En los dos estudios que se consideró que tenían niveles adecuados de cegamiento, la dieta baja en OFDMP no mostró ningún beneficio versus una dieta alternativa.

> Terapias Psicológicas. El SII-D se asocia con una alta carga de enfermedad y baja calidad de vida, que pueden abordarse con intervenciones psicológicas. La derivación a tratamiento psicológico puede recomendarse como parte de un enfoque multidisciplinario para controlar los síntomas del SII. La evidencia sugiere que terapias psicológicas, particularmente terapias cognitivas conductuales y la hipnoterapia pueden ser eficaces en el tratamiento de los síntomas del SII.

> Terapias sin prescripción. Las terapias de venta libre para el tratamiento del SII-D incluyen loperamida, probióticos y aceite de menta. La loperamida reduce el tránsito colónico, la urgencia y consistencia de las heces en pacientes con SII. Sin embargo, la calidad general de la evidencia para el uso de loperamida en el tratamiento del SII es "muy baja”. Las guías de la ACG también sugieren que, aunque la loperamida es un antidiarreico eficaz, no hay evidencia suficiente para recomendarlo para el alivio de los síntomas globales del SII.

Los probióticos son microorganismos vivos que pueden brindar beneficios para la salud. Los probióticos parecen eficaces para reducir puntuaciones globales de síntomas del SII o puntuaciones de dolor abdominal, de hinchazón y de flatulencia, aunque la calidad de la evidencia también se considera "baja", particularmente debido a la heterogeneidad significativa entre los estudios y el uso de diferentes probióticos entre los estudios.

El aceite de menta es una intervención de costo relativamente bajo que demostró resultados consistentemente favorables en la mejora de los síntomas de SII, y las guías ACG sugieren condicionalmente ofrecer aceite de menta como opción de tratamiento.

Varias terapias recetadas se utilizan sin autorización para el tratamiento del SII-D, incluidos secuestrantes de ácidos biliares y antidepresivos tricíclicos. La diarrea por ácidos biliares puede ocurrir hasta en un tercio de los pacientes con SII-D y se informó que los secuestrantes de ácidos biliares mejoran la consistencia de las heces.

Los antidepresivos tricíclicos también se usan de forma no autorizada para tratar los síntomas del SII-D, y un metaanálisis reciente demostró que pueden retardar el tránsito intestinal, mejorar los síntomas globales del SII y reducir el dolor. Las guías de la ACG recomiendan ofrecer antidepresivos tricíclicos en dosis bajas para mejorar los síntomas del SII.

Los antiespasmódicos se utilizan de forma no autorizada en el tratamiento del SII basado en la teoría de que los espasmos del músculo liso en el intestino podrían contribuir a los síntomas del SII, particularmente dolor abdominal o calambres. Los efectos de los agentes individuales son difíciles de interpretar dado el pequeño número de estudios completados por la gran cantidad de antiespasmódicos disponibles.

Recientemente, han entrado en el mercado dos nuevas opciones de tratamiento para el tratamiento del SII-D en Canadá. Eluxadolina es un nuevo agonista de los receptores opioides µ y κ y antagonista de receptores opioides δ administrado por vía oral dos veces al día a una dosis de 100mg. La ACG ha hecho una sugerencia condicional a favor de eluxadolina para el tratamiento de los síntomas del SII-D.

Rifaximina es un antibiótico de amplio espectro mínimamente absorbido derivado de rifamicina administrada por vía oral tres veces al día a una dosis de 550 mg por un total de 14 días. Las recientemente actualizadas guías ACG no hacen recomendaciones (ni a favor ni en contra) de ofrecer un ciclo de terapia con rifaximina a los pacientes con SII-D.

Ensayos de fase 2 y 3

En un ensayo de fase 2 se reunieron 807 pacientes que cumplieron los criterios Roma III para el SII-D y fueron aleatorizados para recibir placebo o eluxadolina 5, 25, 100 o 200mg dos veces al día durante 12 semanas. Una proporción significativamente mayor de pacientes tratados con eluxadolina 25mg o 200mg cumplió los criterios primarios de respuesta compuesta en la semana 4 y la semana 12 en comparación con placebo. Después de 12 semanas, los pacientes que recibieron eluxadolina 100mg o 200mg tuvieron mayores mejoras en la frecuencia de las deposiciones, urgencia, puntuaciones de síntomas globales del SII, puntuaciones de gravedad del SII, alivio adecuado y puntuaciones de calidad de vida.

Dos ensayos de fase 3 aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo incluyeron a 2428 pacientes con SII-D que cumplían con criterios Roma III para recibir placebo o eluxadolina 75 o 100mg dos veces al día. El criterio de valoración principal de eficacia de ambos ensayos consistió en una mejora simultánea tanto del dolor abdominal como de la consistencia de las heces, evaluada a las 12 y 26 semanas de tratamiento. Los datos demostraron que una proporción significativamente mayor de pacientes en el grupo de eluxadolina fueron respondedores compuestos en comparación con el grupo de placebo. Fueron evidentes las mejoras en los síntomas en la primera semana de tratamiento en pacientes que recibieron eluxadolina y fueron mantenidas durante todo el período de tratamiento de 26 semanas.

Una proporción significativamente mayor de pacientes que reciben cualquiera de las dos dosis de eluxadolina respondió a la consistencia de las heces en la semana 12. La eluxadolina también fue eficaz en términos de número de días sin urgencia, frecuencia e hinchazón, con una reducción significativa en estos resultados en comparación con placebo. Una mayor proporción de pacientes que recibieron eluxadolina respondieron a los síntomas globales del SII y una proporción significativamente mayor de pacientes respondió adecuadamente al alivio en ambos ensayos clínicos de fase 3. Eluxadolina demostró eficacia desde la primera semana de tratamiento y una respuesta sostenida hasta 6 meses.

La eficacia y seguridad de eluxadolina se evaluó en un ensayo de fase 4 en pacientes con SII-D que informaron un control inadecuado de los síntomas con loperamida previa. Una proporción significativamente mayor de pacientes con eluxadolina logró el criterio de valoración primario compuesto de respondedores en comparación con placebo.

La eluxadolina fue bien tolerada en los ensayos clínicos. Los eventos adversos (EAs) más comunes fueron estreñimiento, dolor abdominal y náuseas. La pancreatitis fue el EA grave (EAG) notificado con mayor frecuencia entre los pacientes tratados con eluxadolina; sin embargo, la incidencia general fue baja (0,4% de los pacientes tratados con eluxadolina).

Se informaron diez eventos consistentes con espasmo del esfínter de Oddi en pacientes que recibieron eluxadolina, y siete eventos de pancreatitis, todas las cuales se definieron como leves, y todos los pacientes interrumpieron el tratamiento. No se notificaron casos de espasmo del esfínter de Oddi o pancreatitis en el ensayo de fase 4. Eluxadolina está contraindicada en pacientes sin vesícula biliar, o en aquellos que consumen >3 bebidas alcohólicas al día. Los pacientes deben evitar el consumo excesivo de alcohol mientras toman eluxadolina.

Se ha informado que la eluxadolina interactúa con la ciclosporina, inhibidores potentes de CYP y medicamentos que causan estreñimiento. La incidencia de EAs potencialmente relacionados con el abuso (es decir, mareos, fatiga, ansiedad, etc.) fue similar entre el grupo placebo, grupos de tratamiento con eluxadolina 75 mg y eluxadolina 100 mg, y utilizando la escala subjetiva de abstinencia de opioides, hubo evidencia mínima de síntomas de abstinencia y ninguna diferencia significativa entre los grupos de tratamiento en términos de puntuaciones de  abstinencia.

Ensayos de fase 2 y 3

En un ensayo clínico de fase 2, 87 pacientes que cumplieron los criterios de Roma I para el SII fueron inscritos y asignados al azar a recibir rifaximina 400mg tres veces al día o placebo durante 10 días y fueron seguidos durante 10 semanas después del tratamiento. Rifaximina resultó en mayores mejoras en los síntomas del SII en comparación a placebo durante las 10 semanas de seguimiento.

En 2 ensayos fase 5 doble ciego, controlados por placebo, 1260 pacientes con SII sin estreñimiento fueron asignados aleatoriamente a rifaximina 550 mg o placebo tres veces al día durante 2 semanas, y fueron seguidos durante las 10 semanas posteriores.

Los datos agrupados de los dos estudios demostraron que significativamente más pacientes en el grupo de rifaximina tuvieron un alivio adecuado de los síntomas globales del SII durante las primeras 4 semanas después del tratamiento y lo mantuvieron de 2 a 12 semanas después del tratamiento. Además, un número significativamente mayor de pacientes en el grupo de rifaximina tuvo un alivio adecuado de la hinchazón, logró una respuesta al dolor abdominal y una respuesta en la consistencia de las heces.

Para investigar la necesidad de volver a tratar con rifaximina para una respuesta a largo plazo, un estudio de fase 3 aleatorizado, controlado con placebo, de 51 semanas inscribió a pacientes con SII sin estreñimiento. Los pacientes que inicialmente respondieron y posteriormente experimentaron una recaída en los síntomas del SII-D ingresaron a la fase de tratamiento doble ciego.

Los pacientes fueron aleatorizados para recibir dos ciclos de tratamiento repetidos con rifaximina 550 mg o placebo tres veces al día durante 14 días y se les dio seguimiento durante 4 semanas después cada tratamiento, con una fase de observación de 6 semanas sin tratamiento entre las rondas de tratamiento. El porcentaje de respondedores durante la fase de tratamiento doble ciego fue significativamente mayor con rifaximina que con placebo. Las proporciones de respondedores al dolor abdominal, respondedores a la prevención de la recurrencia, y respuesta duradera también fueron significativamente mayores con tratamiento con rifaximina que con placebo.

Las tasas de EA observadas durante los ensayos clínicos fueron bajas en general y fueron similares entre los grupos de rifaximina y placebo. Los EAs más comunes con el tratamiento con rifaximina incluyeron dolor de cabeza, infección del tracto respiratorio superior y náuseas. Las incidencias de EAs relacionados con la droga, EAGs y EAs relacionados con la infección fueron similares entre el grupo placebo y el grupo de rifaximina en el ensayo clínico combinado de fase 2 y fase 3. La rifaximina demuestra interacciones mínimas entre medicamentos y solo se sabe que interactúa significativamente con ciclosporina.

La rifaximina se administra por vía oral tres veces al día a una dosis de 550 mg durante un total de 14 días, con hasta dos retratamientos para pacientes que experimentan recurrencia de los síntomas. El tratamiento con rifaximina no ha mostrado ninguna asociación con resistencia a los antibióticos clínicamente relevante.

Si bien los datos indican que la rifaximina es eficaz en pacientes con SII-D y SII mixto, el mecanismo de acción de sus beneficios es en gran medida desconocido y merece una mayor investigación. Aunque se ha demostrado que los ciclos cortos de rifaximina no provocan resistencia a los antibióticos, las rifamicinas son importantes para el tratamiento de infecciones graves y el uso de un antibiótico para tratar un trastorno común sin comprender su mecanismo de acción suscita preocupación.

El SII es un trastorno gastrointestinal prevalente, que afecta significativamente la calidad de vida de los pacientes. La presentación heterogénea y la patogénesis multifactorial del SII-D requieren un enfoque individualizado para el tratamiento de los síntomas de SII-D. La eluxadolina y la rifaximina son dos tratamientos novedosos para adultos con SII-D que muestran eficacia y seguri