La adolescencia es un momento crítico en la experimentación del uso de alcohol debido al desarrollo cerebral continuo durante esta etapa. Este período se considera un punto esencial para la identificación de circuitos cerebrales que contribuyen a problemas posteriores en la vida, un fenómeno conocido como preadicción.  

Independientemente del consumo futuro de alcohol en la adultez, el consumo de alcohol en la adolescencia es en sí mismo un comportamiento adverso para la salud, y representa una de las principales causas de discapacidad y mortalidad. Al identificar los mecanismos cerebrales asociados con un riesgo temprano, el objetivo de los autores fue facilitar el desarrollo de nuevos enfoques de prevención e intervención para ayudar a mitigar el consumo problemático de alcohol.

Las teorías contemporáneas sobre el riesgo del consumo de alcohol enfatizan las funciones duales de los sistemas inhibidores descendentes que involucran estructuras corticales prefrontales y sistemas de recompensa subcorticales ascendentes. Sin embargo, la maduración típica del cerebro implica una compleja reorganización funcional de redes en lugar de una simple maduración lineal de regiones individuales.

Las diferencias sexuales en el desarrollo neurológico han sido ampliamente descriptas. Las mujeres muestran trayectorias de desarrollo aceleradas en relación con los hombres. También se reportan comúnmente diferencias de sexo en el consumo de alcohol durante la adolescencia. Por lo tanto, este estudio tuvo como objetivo identificar las redes neuronales que confieren vulnerabilidad al consumo de alcohol en adolescentes con consideración específica de las diferencias de sexo.

En una gran muestra de adolescentes se utilizaron datos de neuroimagenes adquiridos durante la realización de diferentes tareas cognitivas: una tarea de procesamiento de recompensas y una tarea de control inhibitorio. Se planteó que las redes identificadas durante los procesos relacionados con la recompensa serían más relevantes para predecir conductas de consumo de alcohol en adolescentes jóvenes (~14 años) versus adolescentes mayores (~19 años), y que las redes identificadas durante los procesos relacionados con la inhibición serían más relevantes para predecir conductas de consumo de alcohol en adolescentes mayores frente a adolescentes más jóvenes.

El consorcio IMAGEN recopiló datos sobre alcohol y neuroimágenes en 8 sitios. Los datos iniciales se adquirieron a la edad de 14 años, y los datos de seguimiento a los 19 años. El análisis se enfocó en la predicción del riesgo de consumo de alcohol a los 19 años. Los datos del inicio se utilizaron para identificar redes asociadas con el riesgo futuro de consumo de alcohol, y los datos del seguimiento se utilizaron para identificar redes asociadas con el riesgo actual de consumo de alcohol.

Los datos de neuroimagen se procesaron utilizando un método validado para generar matrices de conectividad funcional de participantes individuales (en adelante denominadas conectomas). Los conectomas proporcionan un resumen multivariado del patrón único de organización funcional del cerebro de un individuo. Si bien los conectomas son relativamente distintos entre individuos (es decir, capaces de identificar de forma única a los individuos, proceso conocido como huellas dactilares neurales), también varían en función del desempeño de tareas cognitivas o el estado cerebral individual. Los análisis se centraron en conectomas derivados de datos de neuroimagen adquiridos durante tareas de recompensa e inhibidoras.

Para el estudio se utilizó una muestra independiente de estudiantes universitarios de 17-23 años. El consumo de alcohol se evaluó mediante el test AUDIT, una medida de autoinforme validada sobre el riesgo de consumo de alcohol con puntuaciones totales que varían de 0 a 40.  Se recolectaron datos mediante resonancia magnética funcional (fRMI) durante una tarea de recompensa y durante una tarea de control inhibitorio.

El modelo predictivo basado en conectomas (MPC) comprende los siguientes pasos: (1) selección de características, en la que se utiliza la regresión para identificar características del conectoma asociadas con una variable conductual de interés (aquí, la gravedad del consumo de alcohol) en un conjunto de datos de entrenamiento; (2) reducción de características, en la que las conexiones identificadas se suman para crear un valor resumido para cada individuo en el conjunto de datos de entrenamiento; (3) construcción de modelos, donde las puntuaciones resumidas (variables independientes) se asocian linealmente con la variable de comportamiento (variable dependiente); (4) aplicación de modelos, en la que los modelos lineales resultantes se aplican a conectomas novedosos en un conjunto de datos de prueba para generar predicciones; y (5) evaluación del modelo, en la que se evalúa su capacidad predictiva, en base a la correspondencia entre lo predicho por el modelo y las puntuaciones reales de riesgo de consumo de alcohol.

Se realizaron modelos independientes del sexo (ambos sexos combinados) y específicos por sexo (femeninos y masculinos por separado).

> Modelos de comportamiento cerebral con validación cruzada

De los 1359 individuos del estudio, con una edad media de 14,4 años, 729 (54%) eran del sexo femenino. Los análisis de los datos de referencia (14 años de edad) hallaron divergencia por sexo en la precisión predictiva de los MPC que evalúan la gravedad del consumo futuro de alcohol. Específicamente, los modelos independientes del sexo y los modelos exclusivos para mujeres tuvieron éxito en predecir la gravedad del consumo futuro de alcohol a la edad de 19 años, pero los modelos exclusivamente masculinos no.

El mismo patrón de resultados surgió en los análisis post hoc que controlaron la gravedad del consumo de alcohol inicial y residual. Los modelos femeninos superaron significativamente a los modelos masculinos.

Los análisis de los datos de seguimiento (edad 19 años) hallaron divergencia por sexo en la precisión predictiva de los MPC que evalúan la gravedad del consumo actual de alcohol. Específicamente, ambos modelos independientes del sexo y modelos exclusivos para mujeres tuvieron éxito en predecir la gravedad actual en ambos tipos de tareas.

En cambio, para los hombres, los modelos tuvieron éxito en predecir la gravedad actual utilizando datos de conectividad adquiridos durante la realización de tareas inhibidoras, pero no con datos adquiridos durante el desempeño de la tarea de recompensa, lo que indica la especificidad de la tarea en los modelos de riesgo de consumo de alcohol en individuos masculinos.

El mismo patrón de resultados surgió en los análisis post hoc controlando la gravedad del consumo de alcohol inicial y residual. El modelo femenino generado a partir de los datos de recompensa superó significativamente al modelo masculino generado a partir de los mismos datos. No hubo diferencias significativas en el rendimiento del modelo predictivo entre los modelos femeninos y masculinos generados a partir de datos inhibitorios.

> Anatomía de las redes de riesgo de consumo de alcohol

Las conexiones predictivas positivas son aquellas para las cuales una mayor conectividad predijo positivamente el riesgo de consumo de alcohol. Las conexiones predictivas negativas son aquellas para las cuales la disminución de la conectividad predijo positivamente el riesgo de consumo de alcohol. Por definición, las conexiones positivas y negativas no pueden superponerse directamente (ya que una sola conexión no puede ser un predictor tanto positivo como negativo). De todos modos, las conexiones predictivas positivas y negativas pueden incluir conexiones dentro y entre redes neuronales canónicas similares a gran escala.

Las redes neuronales asociadas con el futuro consumo de alcohol utilizando datos de tareas de recompensa o de control inhibidor fueron similares entre las adolescentes, lo que indica la relevancia de ambos procesos para conferir vulnerabilidad al riesgo de consumo de alcohol. Para ambas tareas, las conexiones positivas incluyen un alto grado de conexiones frontales, motorsensoriales y cerebelosas mediales dentro de la red, así como conexiones sustanciales con las redes cerebelosas y subcorticales.

Las lesiones virtuales post hoc indicaron que las redes con las características individuales con pesos más altos, es decir, la variación en el consumo futuro de alcohol asociada con la conectividad dentro de una red canónica determinada, incluyeron redes fronto-parietales, sensoriales motoras y cerebelosas.

Las redes positivas exclusivamente femeninas generadas a partir de ambas tareas estuvieron dominadas por conexiones de redes motoras-sensoriales, cerebelosas, subcorticales y de prominencia, mientras que las redes negativas se caracterizaron en gran medida por conexiones motor-sensoriales, de prominencia y subcorticales.

Para las adolescentes, las lesiones virtuales post hoc indicaron que las redes con las características individuales con pesos más altos, es decir, la variación en el consumo actual de alcohol asociada con la conectividad dentro de una red canónica determinada, incluyeron redes de prominencia, sensoriales motoras y cerebelosas. Para los varones, las lesiones virtuales indicaron que las redes asociadas con la mayor cantidad de variación en el consumo actual de alcohol incluyeron las redes motoras-sensoriales, cerebelosas y subcorticales.

Para los modelos exitosos, las puntuaciones resumidas de la red de participantes individuales surgieron de la suma de las fortalezas de conectividad dentro de redes positivas y negativas. Entre las adolescentes, la conectividad dentro de las redes predictivas del consumo futuro de alcohol aumentó significativamente de los 14 años a los 19 años. Tanto en adolescentes mujeres como varones, la conectividad dentro de las redes de control inhibidor que predicen el consumo actual también aumentó significativamente de los 14 a los 19 años, mientras que los cambios en la conectividad dentro de las redes de recompensa no alcanzaron significación.

A pesar de las diferencias significativas en la precisión predictiva, las redes identificadas como asociadas con conductas de consumo de alcohol fueron relativamente consistentes entre adolescentes varones y mujeres.

> Especificidad y generalización

Para determinar la especificidad de las conexiones anatómicas identificadas con el consumo de alcohol, se repitieron los MPC controlando la variación en la impulsividad y el neuroticismo. Para todos modelos, las precisiones predictivas fueron robustas a estos factores, indicando que las conexiones identificadas eran específicas del consumo de alcohol y que la precisión del modelo no fue impulsada por un factor de rasgo de personalidad latente más general.

Las tasas de uso de sustancias fueron bajas a los 14 años, pero fueron mayores a los 19 años. Los análisis post hoc indicaron asociaciones significativas entre el uso de sustancias y la conectividad dentro del modelo de inhibición masculino, de modo que la conectividad fue mayor entre los hombres con consumo de sustancias no alcohólicas. Los análisis de seguimiento indicaron que las asociaciones entre el consumo de alcohol y la conectividad siguieron siendo significativas dentro de cada grupo por separado.

Este estudio utilizó los datos del consorcio IMAGEN para identificar redes neuronales asociadas con el riesgo de consumo de alcohol utilizando un enfoque avanzado basado en conectomas. Se identificaron sustratos neurobiológicos comunes y distintos de riesgo de consumo temprano de alcohol entre adolescentes varones y mujeres, así como la divergencia sexual en la precisión de los modelos.

Para las adolescentes, los modelos generados utilizando datos de neuroimagen de ambos tipos de tareas lograron identificar firmas neuronales confiables del riesgo de consumo de alcohol actual y futuro. En cambio, para adolescentes varones, sólo el modelo generado usando datos de tareas de control inhibitorio tuvo éxito en predecir el riesgo de consumo de alcohol actual, y no se identificó ninguna firma confiable de riesgo futuro. La red de riesgo de consumo de alcohol identificada puede considerarse como un neuromarcador sólido al que se puede apuntar en futuros esfuerzos de prevención.

Entre las adolescentes, las conexiones identificadas incluyeron subcomponentes de múltiples redes de reposo bien establecidas, como las redes frontal medial, frontoparietal, de prominencia, motora-sensorial y cerebelosa. La conectividad dentro de estas redes en general aumentó de los 14 a los 19 años, simultáneamente con el aumento en el consumo de alcohol.

Además, a pesar de tener características similares, los pesos predictivos relativos de los subcomponentes de la red asociados con riesgo de consumo de alcohol futuro (14 años) versus actual (19 años) variaron a lo largo del tiempo, de modo que las redes frontal medial y de prominencia se asociaron principalmente con el riesgo de consumo futuro de alcohol, mientras que las redes cerebelosa y motora-sensorial se asociaron principalmente con el riesgo de consumo actual de alcohol.

Estos hallazgos son consistentes con datos recientes que demuestran alteraciones de las trayectorias de crecimiento cerebeloso entre adolescentes con intenso consumo de alcohol, así como con literatura mucho más amplia que implica a los sistemas cerebeloso y motor en la fisiopatología del uso de sustancias. En conjunto, estos datos sugieren que apuntar a las regiones de la corteza prefrontal puede ser particularmente relevante para los esfuerzos de prevención en adolescentes más jóvenes y que apuntar a las regiones cerebelosas y sensoriales motoras puede ser más relevante para los esfuerzos de intervención en adolescentes mayores que ya han comenzado a beber.

Los estados cerebrales de control inhibitorio (vs. recompensa) fueron más relevantes para predecir el consumo de alcohol en adolescentes mayores; sin embargo, este efecto fue específico de los varones. Estos datos sugieren que las intervenciones centradas en los procesos de control inhibitorio pueden ser particularmente efectivas para combatir el riesgo actual del consumo de alcohol en los adolescentes varones, pero que tanto los procesos inhibidores como los relacionados con la recompensa es probable que sean relevantes para los comportamientos actuales de consumo de alcohol en las mujeres.

Estos datos proporcionan una evaluación de todo el conectoma de las redes neuronales que atienden el riesgo de consumo de alcohol e identifican una firma neuronal dimensional del riesgo de consumo de alcohol en adolescentes. La validación externa apoyó estos hallazgos.