La integridad y función de los glóbulos rojos (GR) son vitales para la salud neonatal porque los GR permiten el suministro de oxígeno a los tejidos, y por lo tanto apoyan el metabolismo aeróbico de todos los sistemas orgánicos del recién nacido. Además, la anemia es la anomalía hematológica más común en la UCIN.¹

Los bebés prematuros en particular tienen un alto riesgo de desarrollar anemia por varias razones, incluyendo la anemia de la prematuridad, pérdida iatrogénica de sangre, nutrición subóptima, y pérdidas asociadas con descompensación clínica como ante sepsis.² La anemia en el recién nacido se define como un valor de hemoglobina o una concentración de hematocrito superior a 2 desviaciones por debajo de la media normal para la edad posnatal.

Mientras la anemia fisiológica del recién nacido y la anemia del prematuro son las causas más comunes de anemia neonatal, los neonatólogos deben permanecer atentos a causas adicionales de anemia y otros trastornos de los GR causados por comorbilidades asociadas y optimizar su tratamiento.³ Es prudente que los médicos de la UCIN se familiaricen con la hematopoyesis fetal y su regulación, así como con los trastornos hereditarios de los GR.

Conceptualmente, la anemia se puede dividir en instancias de producción inadecuada de GR, aumento de la destrucción de GR, o pérdida de sangre entera (estando esta última etiología fuera del alcance de este artículo).

La anemia secundaria a una producción subóptima de GR a menudo se debe a trastornos genéticos congénitos. Esta alteración puede ocurrir en las células progenitoras que causan pancitopenia (ej., anemia de Fanconi [AF], síndrome de Shwachman-Diamond (SSD), síndrome de trombocitopenia con ausencia de radio [TAR]), o en la línea celular específica de eritrocitos (ej., anemia de Diamond-Blackfan [ADB]).

La estructura anormal de los glóbulos rojos (ej., esferocitosis hereditaria [EsH], eliptocitosis hereditaria [ElH], anemia de células falciformes) o la función enzimática anormal (ej., deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa [G6PD], deficiencia de piruvato kinasa [PK]) dan como resultado anemia debido a GR malformados o pobremente adaptados que son eliminados más rápidamente de la circulación. Las variaciones en la etiología subyacente del funcionamiento alterado de los GR tienen diferentes patologías asociadas, así como pronósticos de tratamiento.

El objetivo de este artículo es revisar la eritropoyesis neonatal normal y su regulación genética, destacar las características clave de las etiologías genéticas subyacentes, resumir el enfoque para el diagnóstico de los trastornos hereditarios de GR, y esbozar los pasos apropiados para el manejo.

La eritropoyesis es el proceso mediante el cual se forman los glóbulos rojos o eritrocitos.

Los sitios de eritropoyesis varían a lo largo de la gestación, comenzando en el saco vitelino (3 a 8 semanas de gestación) para luego pasar al hígado (6 a 30 semanas de gestación) y al bazo (9 a 28 semanas de gestación). A las 28 semanas de gestación, la médula ósea se convierte en el sitio principal de eritropoyesis.⁴

La formación de GR en el embrión temprano comienza con las células mesodérmicas del saco vitelino y se conoce como eritropoyesis primitiva. Toda formación posterior de GR comienza con células madre hematopoyéticas y se conoce como eritropoyesis definitiva. Las células madre hematopoyéticas se diferencian en eritrocitos en múltiples etapas.

Los eritrocitos maduros no contienen núcleos ni orgánulos, por lo que la síntesis de hemoglobina se produce en las células precursoras. La maduración de los precursores de eritrocitos implica la proliferación a través de la división celular, aumento de la síntesis de hemoglobina, disminución del tamaño celular, degeneración de los núcleos y disminución del ARN citoplasmático.⁵

> Síntesis de hemoglobina

La hemoglobina es un tetrámero compuesto por 4 cadenas de globina, cada una conteniendo una molécula hemo.

Cada molécula hemo es un anillo de protoporfirina con hierro (Fe²⁺) en el centro, que facilita la unión reversible del oxígeno.⁶ Existen 6 tipos de cadenas de globina. Los genes que codifican para α-globina (HBA1, HBA2) y ƺ-globina (HBZ) se encuentran en el cromosoma 16. Los genes que codifican para β-globina (HBB), γ-globina (HBG1, HBG2), δ-globina (HBD) y Ԑ-globina (HBE1) se ubican en el cromosoma 11. La expresión de estos genes varía durante el desarrollo embrionario y fetal y dan lugar a diferentes tipos de hemoglobina, en un proceso conocido como cambio de hemoglobina. La HbF es la hemoglobina fetal primaria. Al final de la gestación fetal, la producción de HbF disminuye y comienza la producción de HbA. La HbA se convierte en la hemoglobina dominante a los 6 meses después del nacimiento.⁷

> Regulación de la eritropoyesis

La eritropoyetina (EPO) es una hormona producida por el riñón que actúa sobre la médula ósea para regular positivamente la eritropoyesis.

La hipoxia provoca un aumento de la producción de EPO. La EPO se une a su receptor, EPOR, lo que lleva a una cascada de eventos que permite la liberación temprana de reticulocitos de la médula ósea, disminuye el tiempo necesario para la maduración de los GR y previene la muerte eritrocitaria. Muchos factores de transcripción juegan un papel clave en la regulación de la eritropoyesis. Algunos de estos incluyen GATA1, LDB1, FOG1, SCL/TAL1 y LMO2.^5,8

Los trastornos congénitos de los glóbulos rojos se pueden dividir en síndromes de insuficiencia medular, hemoglobinopatías, anemia sideroblástica, defectos de la membrana de los GR y defectos de las enzimas de los GR.

> Síndromes de insuficiencia de la médula ósea

Los síndromes de insuficiencia de la médula ósea son trastornos que conducen a disminución de la producción de una o más líneas celulares.

Todos los trastornos discutidos aquí implican una producción reducida de glóbulos rojos, manifestándose como anemia. Estos síndromes aumentan la predisposición a padecer tumores malignos más adelante en la vida, por lo que el diagnóstico precoz es clave para garantizar la vigilancia adecuada de las personas afectadas.

Anemia de Fanconi

La anemia de Fanconi (AF) (Herencia mendeliana en línea en el hombre [OMIM]: 227650, 300514, 227645, 614082, 617244 y otros) es un trastorno de inestabilidad cromosómica. Alrededor de un tercio de los pacientes con AF no muestran características fenotípicas, lo que puede presentar un desafío para el diagnóstico. En pacientes que tienen características clínicas, la expresión puede ser variable. Las anomalías pueden incluir restricción del crecimiento intrauterino, anomalías esqueléticas (ej., malformaciones del pulgar, escoliosis), despigmentación de la piel, anomalías genitourinarias, defectos cardíacos, atresia intestinal, microcefalia e hidrocefalia.⁹

Las mutaciones ocurren en 1 de 21 genes, incluyendo FANCA (el más común), FANCC y FANCG. La herencia es autosómica recesiva, excepto para FANCB (que es recesiva ligada al cromosoma X) y FANCR (que es autosómica dominante). Aún se está investigando el mecanismo por el cual las mutaciones del gen AF causan enfermedad.¹⁰

Los hallazgos de laboratorio incluyen pancitopenia, reticulocitopenia, médula ósea hipocelular y, en ocasiones, elevación de hemoglobina (Hb)F. El diagnóstico de AF se realiza mediante análisis de rotura cromosómica, que demuestra un aumento del daño al ADN en presencia de agentes de reacción cruzada. Muchos pacientes con AF desarrollan tumores malignos en las primeras 3 décadas de la vida y la mayoría presenta insuficiencia de la médula ósea a los 40 años de edad. El tratamiento de apoyo incluye transfusiones, factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) y factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos. El tratamiento curativo es con trasplante de células madre hematopoyéticas.¹¹

Anemia de Diamond-Blackfan

La anemia de Diamond-Blackfan (ADB) (OMIM: 105650, 612562, 613309, y otros) es una aplasia pura de GR caracterizada por una disminución de los precursores de eritrocitos con valores restantes normales en médula ósea. Alrededor del 50% de los pacientes tienen anomalías craneofaciales (ej., labio y paladar hendido), anomalías del pulgar, y defectos cardíacos.¹² La ADB es causada por mutaciones en genes que codifican para proteínas ribosomales.

Al menos 17 genes están implicados, incluidos RPS19 (el más común), RPL11 y RPS26. La herencia es principalmente autosómica dominante y rara vez recesiva ligada al cromosoma X. Los hallazgos de laboratorio incluyen anemia macrocítica y reticulocitopenia. La evaluación de la médula ósea puede diferenciar la ADB de otros síndromes de insuficiencia de la médula ósea debido a las cantidades normales de células mieloides (precursoras de glóbulos blancos) y megacariocitos (precursores de plaquetas). Su manejo implica transfusiones de GR y corticosteroides. El trasplante de médula ósea es curativo y puede mejorar los resultados.¹¹

Síndrome de Shwachman-Diamond

El síndrome de Shwachman-Diamond (SDS) (OMIM: 260400, 617941) es un trastorno congénito raro descripto por Shwachman y col. en 1964 como síndrome de insuficiencia pancreática y disfunción de la médula ósea.¹³ Este trastorno se caracteriza por su heterogeneidad genética con 2 formas principales actualmente distinguidas.^14,15 El SDS se caracteriza por compromiso multiorgánico y sistémico, siendo las manifestaciones predominantes insuficiencia pancreática exocrina, anomalías esqueléticas, e insuficiencia de la médula ósea.¹⁶

Otras manifestaciones del SDS incluyen anormalidades esqueléticas como distrofia torácica, problemas neurocognitivos, y hepatomegalia.¹⁷ Aunque la neutropenia es la anomalía hematológica más común en el SDS, la anemia aplásica y la macrocitosis pueden estar entre los síntomas presentes también.^18,19 El SDS rara vez se presenta en recién nacidos. En esos raros casos, las manifestaciones neonatales típicas incluyen infecciones graves agudas, anemia aplásica y retraso del crecimiento secundario a insuficiencia pancreática exocrina.^18,20,21 Los niveles de grasa fecal pueden aumentar debido a la malabsorción. Disminuciones en otros biomarcadores séricos como el tripsinógeno y la isoamilasa se pueden ver más adelante en la vida.²²

Se han desarrollado tablas de crecimiento específicas del SDS para los pacientes afectados.²³ La anemia en el SDS puede variar de intermitente o clínicamente asintomática a grave, requiriendo transfusión de GR. Los pacientes con SDS tienen riesgo de por vida de transformación maligna, en general mielodisplasia o leucemia mieloide aguda.¹⁸ El diagnóstico se realiza en base a la presencia de las características clínicas y se puede confirmar mediante pruebas genómicas integrales o dirigidas a genes.^17,18

El manejo incluye G-CSF para la neutropenia, transfusión de GR para la anemia, y reemplazo de enzimas pancreáticas.¹¹ El trasplante de células madre hematopoyéticas es el único tratamiento para la pancitopenia grave, el síndrome mielodisplásico, o la transformación leucémica.¹⁶

Síndrome de trombocitopenia con ausencia de radio (TAR)

El síndrome de trombocitopenia con ausencia de radio (TAR) (OMIM: 274000) es un raro trastorno genético caracterizado, como su nombre lo indica, por la reducción del recuento de plaquetas y la ausencia de los radios.²⁴ La enfermedad se hereda de forma autosómica recesiva y está causada por heterocigosidad compuesta por una rara mutación nula en el gen RBM8A del cromosoma 1, región q21.²⁵ La anemia aplásica es una posible manifestación del linaje eritroide en el síndrome TAR; sin embargo, no ocurre con frecuencia en los recién nacidos. La presencia de pulgares ayuda a diferenciar el síndrome TAR de la AF.²⁶

Disqueratosis congénita

La disqueratosis congénita (DC; OMIM: 127550, 613989, 613990, 615190, 616553, 613987, 224230, 616353, 613988, 305000) es un trastorno raro caracterizado por anomalías mucocutáneas y pancitopenia por insuficiencia de la médula ósea. La tríada clásica vista es pigmentación anormal de la piel, uñas distróficas, y leucoplasia oral.²⁷ Los pacientes con DC tienen mutaciones en uno de varios genes. La herencia es recesiva ligada al cromosoma X (gen DKC₁), autosómica dominante (genes TERC, TERT o TINF₂) o autosómica recesiva (genes TERT, RTEL₁, ACD, NHP₂, NOP₁₀, PARN, o WRAP53). Estas mutaciones involucran al complejo telomerasa, que se requiere para la síntesis y el mantenimiento de las repeticiones de telómeros de los extremos de los cromosomas para asegurar la sobrevida celular. Los hallazgos de laboratorio incluyen pancitopenia, reticulocitopenia, macrocitosis y, en ocasiones, aumento de la HbF.

El diagnóstico puede hacerse con pruebas genéticas para mutaciones conocidas o citometría de flujo, fluorescencia, e hibridación in situ de subconjuntos de glóbulos blancos, que mostrarán telómeros acortados. La mayoría de los pacientes con DC mueren debido a complicaciones por insuficiencia de la médula ósea. El trasplante de células madre hematopoyéticas no es necesariamente curativo dado el alto riesgo de fibrosis pulmonar fatal y complicaciones vasculares.¹¹

> Hemoglobinopatías

Las hemoglobinopatías son causadas por mutaciones en los genes implicados en la síntesis de hemoglobina.

Se dividen en 2 grupos principales: síndromes talasémicos y hemoglobinas anormales (también conocidas como variantes de hemoglobina estructural). En los síndromes talasémicos, las mutaciones conducen a una disminución de la tasa de síntesis de hemoglobina, pero la estructura de la hemoglobina es normal. En las hemoglobinas anormales, las mutaciones provocan cambios en la estructura de la hemoglobina.

> Talasemias

Las talasemias son causadas por una síntesis disminuida o ausente de las cadenas de globina y se nombran según el tipo de cadena que se ve afectada.

La alteración de la síntesis de la cadena de globina conduce a una reducción de la síntesis de hemoglobina. Las globinas no afectadas se sintetizan a un ritmo normal y el desequilibrio entre las cadenas α y β puede causar daño en los precursores de eritrocitos. Los detalles de la talasemia α y β se analizan a continuación. Las pruebas de detección de talasemias incluyen hemograma completo, frotis de sangre periférica y estudios del hierro (para descartar anemia ferropénica). También se puede realizar electroforesis de hemoglobina. El diagnóstico definitivo se puede hacer con pruebas genéticas.²⁷

β-Talasemia. En la β-talasemia (OMIM: 613985), las cadenas α en exceso precipitan y forman cuerpos de inclusión. Esto lleva a estrés oxidativo, daño a las membranas celulares y, finalmente, apoptosis de los precursores de eritrocitos. La muerte de estos precursores se denomina eritropoyesis ineficaz. La médula ósea intenta aumentar la producción de GR, pero los GR que se crean contienen cuerpos de inclusión y el bazo los secuestra y destruye.

Los pacientes con β-talasemia pueden ser asintomáticos en el período fetal y hasta los 6 meses después del nacimiento por predominio de la HbF (α2-γ2). Alrededor de los 6 meses de edad, la producción de γ-globina disminuye y la incapacidad de sintetizar β-globina debido a mutaciones conduce a síntomas de anemia. Las globinas γ y δ están reguladas positivamente, pero esto no es suficiente para compensar la deficiencia de HbA (α2-β2). La anemia provoca un aumento de la EPO y la eritropoyesis ineficaz resultante conducen a expansión de la médula ósea, adelgazamiento de la corteza ósea, protuberancia frontal y hematopoyesis extramedular.

La β-talasemia se hereda de forma autosómica recesiva. Se han descubierto cerca de 300 mutaciones en el gen de la β-globina y mutaciones adicionales en los genes de δ y γ globina.

Se utilizan las siguientes convenciones para describir los genes de la β-talasemia: β+ (disminución de la producción de globina), β0 (ausencia de producción de globina) y β (producción normal de globina). La β-talasemia se puede clasificar utilizando 2 sistemas de clasificación diferentes. El primer sistema toma en consideración la gravedad del fenotipo en función de la cantidad de β-globinas funcionales.^28,29 El segundo sistema de clasificación se basa en los requerimientos de transfusión: talasemia dependiente de transfusiones y talasemia no dependiente de transfusiones.

Los pacientes que requieren transfusiones a largo plazo están en riesgo de sobrecarga de hierro. La acumulación de hierro conduce a depósito en el hígado, el corazón y el páncreas, causando daño orgánico. Los pacientes deben someterse a una terapia de quelación del hierro además de recibir transfusiones. La deferoxamina es el agente más comúnmente utilizado. El trasplante de células madre hematopoyéticas puede curar la talasemia mayor.²⁸

α-Talasemia. En la α-talasemia (OMIM: 604131), la incapacidad para sintetizar la α-globina puede causar efectos en el útero porque el tipo primario de hemoglobina intrauterina es la HbF (α2-γ2). La acumulación de γ-globinas no conduce a precipitación. De hecho, las γ-globinas pueden formar tetrámeros llamados Hb Bart (γ4). Como las β-globinas se producen más adelante en la gestación, también puede formar tetrámeros llamados HbH (β4). La HbH eventualmente puede precipitar y formar cuerpos de inclusión, lo que conduce a la destrucción de glóbulos rojos. La Hb Bart y la HbH tienen una gran afinidad por el oxígeno y, por lo tanto, conducen a una disminución del suministro de oxígeno a los tejidos.²⁸

Hay varias formas de α-talasemia. La α-talasemia menor (rasgo) resulta de 2 genes disfuncionales y causa anemia leve. La α-talasemia intermedia, también conocida como enfermedad por HbH, resulta de 2 genes disfuncionales con función disminuida. La enfermedad por HbH generalmente no requiere transfusiones, excepto en casos de crisis hemolítica. La forma más grave de la α-talasemia ocurre cuando no se producen α-globinas y es llamada síndrome de hidropesía fetal por Hb Bart. Sólo los fetos con Hb Bart desarrollan hipoxia, insuficiencia cardíaca e hidropesía fetal; aquellos que sobreviven hasta el nacimiento suelen requerir transfusiones a largo plazo.^28,30

> Hemoglobinas anormales

Las hemoglobinas anormales o variantes de hemoglobina estructural, son causadas por mutaciones que conducen a cambios en la estructura de la hemoglobina.

Las mutaciones se heredan de forma autosómica codominante. Este grupo de trastornos se puede dividir en 4 categorías: (1) trastornos de células falciformes, (2) hemoglobinas con estabilidad disminuida (ej., variantes Brockton, Filadelfia, y Peterborough que llevan a anemia hemolítica; variantes Hirosaki y Terre Haute que provocan anemia hemolítica y formación de cuerpos de Heinz), (3) hemoglobinas con afinidad alterada por el oxígeno (ej., variantes de alta afinidad Kempsey, Hiroshima, York; variantes de baja afinidad Kansas, Beth Israel, St. Mandé), y (4) hemoglobinas que causan metahemoglobinemia (ej., variantes M-Iwate, M-Saskatoon).^31,32 Esta revisión analiza los trastornos de células falciformes, la categoría más común de hemoglobinas anormales.

Anemia drepanocítica (enfermedad de células falciformes). La enfermedad de células falciformes (AD; OMIM: 603903) es un grupo de trastornos caracterizados por la producción de HbS, la formación de células falciformes y sus efectos en los diversos órganos. La HbS se produce debido a una mutación en el gen de la β-globina HBB en el cromosoma 11p15.4. La mutación conduce a una sustitución del ácido glutámico por valina en el aminoácido 6. La herencia es autosómica recesiva.³³ Los pacientes que son homocigotas para HbS (SS) tienen el fenotipo de enfermedad más grave. Los pacientes heterocigotas, con 1 alelo HbS en combinación con otra mutación de β-globina (como HbC o β-talasemia) tienen manifestaciones menos graves de la enfermedad.

Cuando la HbS se desoxigena, un área hidrofóbica de la cadena de hemoglobina queda expuesta. Otras moléculas de HbS se unen para ocultar las áreas hidrofóbicas, creando así polímeros de HbS. A medida que estos polímeros se alargan, distorsionan la membrana de los GR dándoles forma de hoz. Las células falciformes no pueden cambiar de forma y, por lo tanto, aumentan la viscosidad de la sangre y obstruyen los capilares.³⁴ La polimerización y la formación de hoz pueden ser reversibles con la reoxigenación de la HbS. Esta actividad cíclica puede dañar las membranas de los GR y provocar anemia hemolítica crónica.³¹

La presentación clásica de la AD es la crisis vasooclusiva, que ocurre con mayor frecuencia en huesos, pulmones, hígado, bazo, ojos, sistema nervioso central y tracto urogenital. Puede ser provocada por acidosis, hipoxia, deshidratación, infección, fiebre, y temperaturas frías. Los bebés pueden tener dolor y edema en manos y pies, conocido como síndrome mano-pie. El atrapamiento de sangre en el bazo puede conducir a secuestro esplénico y pérdida de la función esplénica con el tiempo.³⁵ Esto predispone a infecciones con organismos encapsulados, tales como Pneumococcus, Haemophilus, y Salmonella.³⁶

Las infecciones son la causa más común de muerte en la AD, especialmente en los primeros años de vida. Los pacientes también pueden desarrollar síndrome torácico agudo, definido por fiebre o síntomas respiratorios junto con infiltrados pulmonares observados en la radiografía de tórax. Otras complicaciones graves de la AD incluyen embolias grasas por necrosis de la médula ósea, hipertensión pulmonar, episodios aplásicos (especialmente ante infección por parvovirus), cardiomegalia, necrosis avascular de la cadera, retinopatía y accidente cerebrovascular.

Los hallazgos de la AD en la evaluación de laboratorio incluyen anemia normocítica, poiquilocitosis, anisocitosis (con células falciformes, células diana, eritrocitos nucleados y cuerpos de Howell-Jolly) y reticulocitosis.³⁵ La anemia falciforme se manifiesta con poca frecuencia en la población de neonatos; esto se debe en gran medida a que la HbF no puede co-polimerizarse con la HbS.³⁷

La detección y el diagnóstico tempranos de la AD son esenciales para el reconocimiento de la enfermedad y la intervención inmediata, ya que los eventos falciformes y las complicaciones pueden comenzar a los 3 meses de edad. Es importante destacar el hecho de que la presentación inicial podría ser una infección fatal o una crisis de secuestro esplénico agudo.³⁸

En los Estados Unidos, todos los recién nacidos se someten a pruebas de detección de AD desde 2006.³⁹ Tres tecnologías diferentes, cromatografía líquida de alto rendimiento, enfoque isoeléctrico, y electroforesis capilar, se pueden utilizar para separar y cuantificar los tipos de hemoglobina a partir de muestras de sangre seca o de sangre del cordón umbilical. Las muestras de neonatos contienen principalmente HbF y algo de HbA. La identificación de HbS en la muestra sugiere AD y se puede confirmar con otras modalidades de prueba.⁴⁰

El tratamiento de la AD incluye medidas para prevenir las crisis vasooclusivas, como hidratación y evitar situaciones con poco oxígeno (ej., gran altitud y ejercicio extenuante).

La hidroxiurea puede aumentar la producción de HbF y disminuir el número de crisis vasooclusivas. Durante una crisis vasooclusiva, la analgesia es el pilar de la terapia. La transfusión de GR puede disminuir la cantidad de células falciformes circulantes y mejorar el flujo sanguíneo. Se realizan transfusiones aisladas ante secuestro esplénico, crisis aplásicas, y síndrome torácico agudo. Los pacientes con alto riesgo para o antecedentes de accidente cerebrovascular se tratan con transfusiones a largo plazo. Los pacientes que requieren transfusiones a largo plazo necesitan terapia de quelación de hierro para prevenir la sobrecarga de hierro. La profilaxis antibiótica con penicilina y el inicio temprano de antibióticos en casos de sospecha de infección son cruciales. El trasplante de células madre hematopoyéticas es la única terapia curativa, pero su uso está limitado por la dificultad de encontrar donantes familiares HLA compatibles.^35,36,38

Rasgo de células falciformes. Los pacientes heterocigotas, con un alelo HbS y un alelo normal de α-globina tienen rasgo de células falciformes. Estos pacientes suelen ser asintomáticos, pero pueden tener síntomas leves durante momentos de esfuerzo extremo.³⁵ El rasgo drepanocítico brinda protección contra el paludismo grave por Plasmodium falciparum. Esto explica por qué el alelo HbS tiene una alta prevalencia en el África subsahariana, el Mediterráneo, Oriente Medio e India.³⁸

> Anemia sideroblástica

La anemia sideroblástica se refiere a un subconjunto de trastornos hereditarios y adquiridos de la médula ósea en los que el hierro se acumula en exceso en las mitocondrias de los precursores eritrocitarios. El impacto fisiopatológico de este defecto es el anormal metabolismo del hierro por la mitocondria. En última instancia, esto da como resultado un gran aumento de las especies reactivas de oxígeno que causan daño celular y eventual muerte celular.⁴¹

Anemia sideroblástica ligada al cromosoma X. La anemia sideroblástica ligada al cromosoma X (ASLX; OMIM: 300751) es un trastorno recesivo ligado al cromosoma X que fue descripto por primera vez por Thomas Cooley en 1945.⁴² Es causada por una mutación en el gen ALAS₂ ligado al X del cromosoma Xp11.21 que codifica la enzima eritroide específica δ-aminolevulinato sintasa 2 (ALAS₂).⁴³ Esta enzima cataliza la primera y limitante reacción de biosíntesis del hemo: la condensación de glicina con succinil CoA para producir ácido 5-aminolevulínico en presencia de fosfato de piridoxal como cofactor.⁴⁴ Este defecto enzimático resulta en la síntesis ineficaz del hemo, que a su vez conduce a una eritropoyesis ineficaz y a una sobrecarga sistémica de hierro.⁴³

Las características clínicas incluyen anemia, formación de sideroblastos en anillo (precursores eritroides con anillo perinuclear formado por mitocondrias cargadas de hierro) en la médula ósea, y sobrecarga de hierro sistémico.⁴⁵ La anemia en ASLX es altamente variable y típicamente microcítica e hipocrómica, con aumento del ancho de distribución de GR. En ocasiones, se ha observado un dismorfismo prominente de los eritrocitos (micro-, normo- e incluso macrocíticos).⁴⁶ Al igual que la mayoría de las enfermedades recesivas ligadas al cromosoma X, la mayor parte de las mujeres heterocigotas no muestran síntomas.

Sin embargo, ocasionalmente las mujeres heterocigotas pueden verse afectadas debido a una lionización sesgada o a mutaciones graves con pérdida de función en el gen ALAS₂ que resultan en la apoptosis de precursores eritroides mutados.⁴⁷ El manejo incluye suplementación con piridoxina a altas dosis y terapias de reducción del hierro. La piridoxina (vitamina B6), que se convierte en el cofactor de ALAS₂ fostato de piridoxal, actúa prolongando la vida media de ALAS₂. Sin embargo, la respuesta es variable.⁴⁸

El objetivo principal de las terapias de reducción de hierro, como la flebotomía y la quelación de hierro, es prevenir el desarrollo de cirrosis hepática, carcinoma hepatocelular, diabetes e insuficiencia cardíaca por sobrecarga de hierro.⁴³

Síndrome de Pearson. El síndrome de médula-páncreas de Pearson (OMIM: 557000) es un raro trastorno mitocondrial descripto por primera vez por Howard Pearson y colegas en 1979.⁴⁹ Hasta la fecha, solo se han reportado aproximadamente 150 casos.⁵⁰ Este síndrome resulta de deleciones esporádicas de los genes mitocondriales ND₄, ND₅, ND₆ y CYTB. Estos genes codifican las subunidades de la nicotinamida adenina dinucleótido (NADH) deshidrogenasa y del citocromo b, las proteínas de la membrana mitocondrial interna que son parte de la cadena de transporte de electrones.^51,52

Las mutaciones en estos genes provocan una alteración de la fosforilación oxidativa, lo que conduce a una deficiencia de la producción de trifosfato de adenosina (ATP), lo que a su vez conduce a un aumento de la glucólisis anaerobia y a acidosis láctica. Las características clínicas incluyen anemia macrocítica e insuficiencia pancreática exocrina, así como insuficiencia hepática y renal.⁵⁰ La anemia es la característica clínica más destacada y típicamente es arregenerativa, con bajo recuento de reticulocitos y de naturaleza refractaria, requiriendo transfusiones de sangre frecuentes.^49,53

Las características de la médula ósea sugestivas del síndrome de Pearson incluyen hipocelularidad y  presencia de vacuolización citoplasmática de precursores mieloides y eritroides, así como de sideroblastos anillados.^54,55 Otros hallazgos hematológicos incluyen neutropenia y trombocitopenia.⁵⁰ La insuficiencia pancreática exocrina es causada por fibrosis y puede provocar malabsorción y retraso del crecimiento.⁵³

Además de la acidosis láctica, otras anomalías bioquímicas que pueden presentarse en pacientes con síndrome de Pearson son la elevación de la alanina plasmática y la disminución de los niveles plasmáticos de citrulina y arginina. Se cree que esto último se debe a una disminución de la actividad de la ornitina transcarbamilasa.⁵⁶ El manejo es de apoyo con transfusiones de sangre y G-CSF, y corrección de la acidosis metabólica.⁵⁰ El pronóstico es malo y los niños suelen fallecer en la infancia o la primera infancia.⁵⁷

Las causas de muerte suelen corresponder a fallo multiorgánico, acidosis metabólica persistente y septicemia.⁵⁸ La disfunción de la médula ósea resuelve en los sobrevivientes, pero desarrollan síndrome de Kearns-Sayre caracterizado por oftalmoplejía externa, retinitis pigmentosa y anomalías de la conducción cardíaca.^53,59,60,61

> Defectos de la membrana del glóbulo rojo

La membrana de los eritrocitos requiere una composición única de lípidos y proteínas para lograr una forma bicóncava flexible, lo que permite a estas células resistir el estrés del transporte a través del sistema circulatorio. Las anomalías en cualquiera de estos componentes clave pueden provocar malformaciones, con la consiguiente inestabilidad de la membrana y el aumento de la lisis de eritrocitos.

Esferocitosis hereditaria

La esferocitosis hereditaria (EsH) (OMIM 182900, 616649, 270970, 612653, 612690) constituye un grupo heterogéneo de trastornos congénitos de los glóbulos rojos descriptos por Oskar Minkowski en 1900.⁶² Estos trastornos provienen de alteraciones en los genes ANK₁, SPTB, SPTA₁, SLC4A₁ y

EBB₄₂, que codifican las proteínas de membrana de los glóbulos rojos, anquirina, β-espectrina, α-espectrina, banda 3 y proteína 4.2, respectivamente.⁶³ Se ha informado que los defectos de la α-espectrina causan anemia severa, mientras que los defectos de anquirina, banda 3, y proteína 4.2 se han asociado con el desarrollo de anemia leve a moderada.⁶⁴ La estructura alterada de las proteínas de membrana conduce a una conexión imperfecta del citoesqueleto de la membrana interna a la bicapa lipídica externa.⁶⁵ Como resultado, los eritrocitos pierden su capacidad de mantener la distintiva forma bicóncava y asumen una forma esférica en su lugar.⁶⁶

Otras características de los esferocitos incluyen disminución del volumen corpuscular medio, aumento de la concentración de hemoglobina corpuscular media, ausencia de región central pálida y aumento de la fragilidad osmótica.  Las pruebas que miden la hemólisis (prueba de fragilidad osmótica, prueba de glicerol acidificado y prueba Pink) se pueden utilizar como medios de diagnóstico de primera línea; sin embargo, la sensibilidad de estas pruebas es baja.⁶⁵

La prueba de citometría de flujo con eosina-5’-maleimida (EMA) se ha utilizado como una prueba alternativa para el diagnóstico de EsH con alta sensibilidad y especificidad. Esta prueba se basa en el etiquetado de los GR con el colorante fluorescente EMA. Los esferocitos tienen unión disminuida al tinte en comparación con los GR normales y, por lo tanto, disminuye la intensidad de la fluorescencia.^65,67

Las manifestaciones clínicas típicas de la EsH incluyen anemia con hemólisis, reticulocitosis, ictericia por hiperbilirrubinemia no conjugada, colelitiasis y esplenomegalia.⁶⁴ El signo de presentación más común en los recién nacidos con EsH es la ictericia. La anemia está presente en menos de la mitad de los recién nacidos afectados por EsH mientras que la esplenomegalia rara vez es detectada.

El manejo incluye el control de la hiperbilirrubinemia con fototerapia y exanguinotransfusión, si es necesario. La anemia clínicamente significativa puede beneficiarse de transfusiones de concentrados de GR.⁶⁸ El uso de EPO recombinante ha sido reportado con éxito variable.^69,70,71 Debe administrarse ácido fólico a pacientes con enfermedad moderada o grave. La esplenectomía se realiza con muy poca frecuencia durante el primer año de vida.⁶⁸

Eliptocitosis hereditaria

La eliptocitosis hereditaria (ElH) (OMIM 611804, 130600, 617948, 166900) comprende un grupo heterogéneo de trastornos congénitos de los GR caracterizados por eritrocitos alargados, ovalados, o elípticos. Estas condiciones son causadas por alteraciones en los genes EPB₄₁, SPTA₁, SPTB, y SLC₄A₁. Estos genes codifican las proteínas 4.1, α-espectrina, β-espectrina y banda 3, respectivamente. Otra forma de ElH se denomina piropoiquilocitosis hereditaria (PPH; OMIM 266140) y es causada por un defecto en el gen SPTA₁, que codifica la proteína espectrina.^{72,73,74,75,76}

Como se puede ver, los genes y las proteínas afectadas en la ElH se superponen con aquellas afectadas en la EsH. Como tal, los 2 grupos de trastornos comparten muchas características clínicas. El sello distintivo de la eliptocitosis es la presencia de GR de forma ovalada o elíptica en el frotis de sangre periférica.⁷⁷

Los recién nacidos suelen presentar anemia hemolítica transitoria e ictericia. La transfusión de GR y la fototerapia pueden estar indicadas en casos de anemia severa e hiperbilirrubinemia.⁷⁸ La PPH es la forma más grave de ElH. Típicamente se presenta en neonatos con anemia hemolítica severa que persiste durante toda la vida.⁷⁹ Las complicaciones por la hemólisis, como esplenomegalia y colelitiasis, son comunes y pueden requerir esplenectomía.^80,81

> Defectos enzimáticos de los glóbulos rojos

Aunque los eritrocitos carecen de núcleo y otros orgánulos, la rica composición enzimática es vital para su correcto funcionamiento. La forma primaria de metabolismo en el eritrocito es la vía de Embden-Meyerhof, que requiere una piruvato kinasa (PK) funcional para que la célula genere energía almacenada como ATP, glutatión, y nucleótidos de piridina (NADH y nicotinamida adenina dinucleótido fosfato [NADPH]). Después, la mayor parte del NADPH en los GR se forma a través del metabolismo de glucosa-6-fosfato, habilitado por la G6PD. Ambos procesos metabólicos deben estar intactos para una adecuada formación de energía celular. La formación de NADPH también mantiene niveles adecuados de glutatión reducido, que protege contra el daño oxidativo.⁸²

Deficiencia de G6PD

La deficiencia de G6PD (OMIM: 300908) fue descripta por primera vez por Alving y col. en 1956 en pacientes que tenían anemia hemolítica inducida por primaquina.⁸³ El trastorno tiene una herencia dominante ligada al cromosoma X y está causado por mutaciones en el gen de la G6PD ubicado en la región q28 del cromosoma X.⁸⁴

La G6PD es una enzima interna que está presente en todas las células del cuerpo humano. Participa en la vía de las pentosas fosfato y juega un papel clave en la defensa contra el daño celular por estrés oxidativo. El NADPH reducido que se genera en la vía de las pentosas fosfato se utiliza luego para convertir el glutatión oxidado a su estado reducido.⁸⁵ Los GR son particularmente vulnerables a la oxidación reactiva debido a su exposición a grandes cantidades de oxígeno, así como a su incapacidad para sintetizar nuevas proteínas como células maduras.⁸⁶ La deficiencia de G6PD conduce a un estado de deficiencia de NADPH, incapacidad para reducir el glutatión oxidado y, en consecuencia, a un daño oxidativo severo.

La anemia hemolítica sigue como resultado.⁸⁷ La hemólisis puede ser provocada por el estrés, ciertos alimentos ricos en sustancias oxidantes (ej., habas) y medicamentos (ej., quinina, sulfas), así como ciertas exposiciones ambientales (ej., naftaleno de bolas de naftalina).^88,89

En los recién nacidos, la deficiencia de G6PD plantea un riesgo de desarrollar hiperbilirrubinemia indirecta y la necesidad de fototerapia. Liu y col. informaron que en neonatos con deficiencia de G6PD el riesgo de hiperbilirrubinemia es 3,92 veces mayor y el riesgo de fototerapia es 3,01 veces mayor en comparación con recién nacidos con G6PD normales.⁹⁰ La deficiencia de G6PD también aumenta el riesgo de kernicterus. Así, el 20,8% de los lactantes incluidos en el registro de kernicterus tenían deficiencia de G6PD en comparación con la prevalencia general de deficiencia de G6PD en los Estados Unidos del 4% al 7%.^91,92

El diagnóstico se puede realizar con un análisis espectrofotométrico cuantitativo o una prueba rápida de puntos fluorescentes que detecta la generación de NADPH a partir de NADP. Durante el período de hemólisis aguda, los resultados de las pruebas de deficiencia de G6PD pueden ser falsamente negativas debido a la lisis preferencial de células más viejas con niveles más bajos de G6PD. Los recién nacidos no son examinados de forma rutinaria para detectar deficiencia de G6PD en Estados Unidos.

El pilar del manejo de la deficiencia de G6PD es la evitación de estresores oxidativos.⁹³ En los neonatos, es importante controlar la ictericia y prevenir el kernicterus mediante fototerapia y, en casos graves, exanguinotransfusión.^93,94,95

Deficiencia de piruvato quinasa

La deficiencia de piruvato quinasa (PK) (OMIM: 266200) es un trastorno metabólico hereditario informado por primera vez por Valentine y col. en 1961.⁹⁶ Este trastorno tiene herencia autosómica recesiva y está causado por una mutación homocigota o heterocigota compuesta en el gen PKLR del cromosoma 1, región q22.⁹⁷ La PK cataliza el último paso de la glucólisis: la conversión de fosfoenolpiruvato a piruvato con un rendimiento de ATP.

La disminución en la producción de ATP crea un déficit de la energía necesaria para mantener la integridad celular estructural y funcional con la subsiguiente destrucción prematura de las células en el bazo o hígado.⁹⁸ Una deficiencia en PK también conduce a la acumulación de 2,3-difosfoglicerato, el metabolito aguas arriba de la glucólisis, lo que conduce a un desplazamiento de la curva de disociación de oxígeno-hemoglobina hacia la derecha.⁹⁹ Las características clínicas en los recién nacidos incluyen anemia e hiperbilirrubinemia. Los síntomas pueden ser heterogéneos, dependiendo del grado de deficiencia enzimática y hemólisis.

La deficiencia grave puede provocar anemia fetal y desarrollo de hidropesía fetal.¹⁰⁰ En el frotis de sangre periférica, los eritrocitos son típicamente normocrómicos. Puede observarse policromasia y la presencia de equinocitos (GR con pequeñas proyecciones córneas). ^101,102 El diagnóstico definitivo se hace usando el ensayo espectrofotométrico de actividad PK eritrocitaria.¹⁰³ Se pueden ver resultados falsos negativos después de transfusiones recientes o eliminación incompleta de glóbulos blancos o plaquetas de la muestra.

Además, dados los niveles más altos de PK en reticulocitos, se pueden ver resultados falsos negativos en algunos pacientes debido a reticulocitosis.⁹⁸ El tratamiento incluye el manejo de la hiperbilirrubinemia y la anemia. Puede ser necesaria la fototerapia o, en casos graves, la exanguinotransfusión.¹⁰⁰ La anemia severa puede requerir transfusiones de sangre y esplenectomía. Las transfusiones de sangre frecuentes pueden provocar sobrecarga de hierro y la necesidad de quelación de hierro.¹⁰⁴

Los trastornos hereditarios de los GR pueden presentarse en diferentes períodos de la vida, desde la gestación hasta la edad adulta. La gravedad de la presentación también puede variar ampliamente desde una disfunción asintomática hasta una disfunción multisistémica grave que requiere intervenciones inmediatas.

Se debe poner un énfasis importante en las enfermedades genéticas con la consiguiente disminución de la producción de GR como AF, ADB, SDS y DC, ya que estas también tienen anomalías anatómicas y comorbilidades asociadas que requieren tratamientos más especializados.

Determinar la etiología subyacente mediante un diagnóstico oportuno y el pronto manejo son claves para mejorar los resultados en los recién nacidos afectados por estas enfermedades.

Debe proporcionarse asesoramiento genético a los padres de los niños afectados para estimar el riesgo de recurrencia y planificar futuros embarazos.

Un alto índice de sospecha y el amplio conocimiento médico ayudarán en el diagnóstico de los trastornos congénitos de los GR en el debido momento y en la toma de medidas apropiadas de manejo para reducir la morbilidad y la mortalidad.

La integridad de los glóbulos rojos es vital para la salud neonatal porque estos permiten el suministro de oxígeno a los tejidos, apoyando el metabolismo aeróbico de todos los sistemas orgánicos.

Mientras la anemia fisiológica del recién nacido y la anemia del prematuro son las causas más comunes de anemia neonatal, existen causas adicionales asociadas, que incluyen a los trastornos hereditarios de los GR.

El conocimiento de estos desórdenes congénitos permitirá un alto índice de sospecha ante signos y síntomas compatibles, permitiendo un diagnóstico y tratamiento oportunos para mejorar la salud del niño y reducir la morbimortalidad.

Resumen, traducción y comentario objetivo: Dra. María Eugenia Noguerol