El lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad autoinmune heterogénea con una evolución clínica y pronóstico variables. Sus signos y síntomas pueden ser sutiles o marcados, afectar a un solo sistema de órganos o a varios y cambian con el tiempo, por lo que es una enfermedad difícil de diagnosticar.

Las manifestaciones típicas incluyen erupciones cutáneas, incluida la erupción malar "en alas de mariposa", artritis, pleuresía y serositis, alopecia y nefritis lúpica.

De manera frustrante tanto para los médicos como para los pacientes, la respuesta al tratamiento puede ser variable y difícil de predecir. Esta heterogeneidad clínica probablemente derive de una desregulación inmunológica compleja que resulta en la patogénesis de la enfermedad.

A nivel celular, este proceso es impulsado por interacciones entre los sistemas inmunitarios adaptativo e innatos que conducen a la regulación positiva de las citocinas, la activación del complemento, el depósito de inmunocomplejos y, en última instancia, la inflamación y el daño tisular.

El diagnóstico precoz del LES es crucial para prevenir los brotes y el daño tisular resultante.

Es importante destacar que el camino hacia el LES comienza antes de que la enfermedad se manifieste clínicamente. Se han hallado autoanticuerpos en el suero de pacientes con LES aproximadamente de 3 a 9 años antes del diagnóstico.

Los anticuerpos antinucleares (ANA), anti-Ro, antiLa y antifosfolípidos son los primeros que aparecen en el suero, y la acumulación de autoanticuerpos generalmente se detiene después del inicio de la enfermedad.

En la actualidad, las pruebas de ANA están ampliamente disponibles, lo que ha mejorado el retraso diagnóstico, pero todavía ese retraso es considerable. Un estudio del Reino Unido halló que 5 años antes del diagnóstico, los pacientes con LES visitaron a su prestador de atención primaria el doble de veces que los pacientes sin LES, por síntomas como artritis, sarpullido, fatiga, serositis, fiebre y otros.

Los retrasos en el diagnóstico pueden contribuir a las disparidades raciales en el resultado de la enfermedad, ya que los pacientes de raza negra e hispanos frecuentemente tienen manifestaciones más graves en el momento del diagnóstico.

Los ANA son un grupo de autoanticuerpos que se unen a varios antígenos nucleares y citoplasmáticos.

Son biomarcadores sensibles para la evaluación ante la sospecha de enfermedades reumáticas asociadas a ANA, entre las que el LES es más común, y la detección de ANA suele ser un requisito para participar en ensayos clínicos. No es útil para monitorear la actividad de la enfermedad. Hay 3 ensayos para las pruebas de ANA: inmunoensayo enzimático, inmunoensayo multiplex y ensayo de inmunofluorescencia indirecta en células HEp-2, siendo este último el estándar de oro. Hasta un 25% de los pacientes sanos pueden ser ANA positivos, lo que limita la especificidad de la prueba de cribado.

La mayoría de los pacientes ANA positivos nunca desarrollan enfermedad reumática. La positividad de ANA es más común entre las mujeres y ciertos grupos étnicos y raciales, incluidos los afroamericanos. Muchas personas sanas con ANA positivo tienen anticuerpos dirigidos al extremo denso del antígeno moteado 70 (DFS70). Estos anticuerpos son extremadamente raros en pacientes con sospecha de enfermedades reumáticas asociadas a ANA.

El panel de antígenos nucleares extraíbles analiza autoanticuerpos específicos que reaccionan con componentes del núcleo celular, revelando de 2 a 11 autoanticuerpos diferentes que ayudan al diagnóstico y tienen implicancias pronósticas.

Aparte de la prueba del antígeno nuclear extraíble, el anti-dsDNA (ADN de doble cadena) es altamente específico para el LES; los niveles de anticuerpos se correlacionan con actividad de la enfermedad, particularmente la nefritis lúpica. La European Autoimmunity Standardization Initiative ha estandarizado las características morfológicas de varios patrones que tienen correlación entre el antígeno específico y la enfermedad.

Antes de 2019 había 2 criterios de clasificación principales para el LES: los criterios del American College of Reumatology (ACR) de 1997, y los Systemic Lupus International Collaborating Clinics Criteria (SLICC). Para mantener la especificidad de los criterios ACR 1997 y al mismo tiempo aumentar la sensibilidad de los criterios SLICC, en 2019 la Alliance of Associations for Rheumatology (EULAR)/ACR) 2019 desarrolló criterios de clasificación del LES, con propósitos de investigación.

Los ANA ≥1:80 tuvieron una tasa de sensibilidad del 98% para el diagnóstico de LES y se agregó a los criterios como un requisito de ingreso. Se utilizó la ponderación diferencial de criterios en un sistema de puntos con 10 puntos que indican la clasificación del LES. Por otra parte, se advierte que los criterios solo cuentan para LES si no hay otra explicación. Los criterios de 2019 han sido validados en adultos y niños, con sensibilidades del 92% y 89%, respectivamente.

> Pruebas de complemento unido a células

El nuevo panel de ensayo multianalito desarrollado, comercialmente denominado prueba AVISE (Exogen Diagnostics), realiza una prueba de 2 niveles que emplea productos de activación del complemento unidos a células (CB-CAPs) como biomarcadores para el diagnóstico y la actividad de la enfermedad. La prueba mide autoanticuerpos C4d unidos a eritrocitos y C4d unidos a células B, para ayudar al diagnóstico de LES. El CB-CAP tiene mayor sensibilidad que el complemento estándar y las mediciones anti-dsDNA solas para el LES de adultos y niños y predice la probable progresión de LES al LES clasificable por los criterios ACR.

Por otra parte, las anomalías del CB-CAP pueden predecir un índice de gravedad del LES más elevado, en pacientes con complemento por lo demás normal. Un estudio reciente de 161 pacientes halló que las pruebas de CB-CAP aumentaron la confianza del médico en el diagnóstico de LES y aumentaron la frecuencia del tratamiento precoz con hidroxicloroquina (HCQ).

> Pruebas de interferón

Los interferones tipo I y II se regulan al alza antes de que se desarrolle el LES clasificable, aunque los datos para apoyar estos hallazgos están limitados por el tamaño pequeño de los estudios. No falta mucho para que en el comercio se disponga de ensayos funcionales para análisis de sangre. Las pruebas de interferón siguen siendo una investigación valiosa pero aún no han demostrado ser viables como biomarcadores en la práctica clínica.

El tratamiento estándar del LES utiliza terapia antipalúdica, generalmente hidroxicloroquina (HCQ), a menos que exista una contraindicación para este medicamento.

Los antipalúdicos reducen la carga antigénica en el lisosoma e inhiben la activación del interferón por los ácidos nucleicos. La HCQ suele ser bien tolerada y se ha demostrado que reduce el riesgo de brotes de la enfermedad, mejora la expectativa de vida, disminuye el riesgo de trombosis y tiene efectos positivos sobre las enfermedades cutáneas y las manifestaciones musculoesqueléticas del LES.

Es importante destacar que su uso temprano puede ser beneficioso ya que en los pacientes con LES puede revertir los cambios inflamatorios de las citocinas y los interferones. Durante el embarazo de madres anti-Ro-positivas, la HCQ reduce el riesgo de parto prematuro y bloqueo cardiaco fetal. Hay datos para apoyar el uso en el LES de otros medicamentos antipalúdicos como la cloroquina y la quinacrina, pero la cloroquina se asocia a una tasa más elevada de toxicidad en la retina mientras que la quinacrina es de difícil acceso, lo que limita su uso generalizado. Los efectos secundarios de la HCQ son malestar gastrointestinal y, más raramente, toxicidad retiniana y miocardiopatía.

La toxicidad en la retina se puede atenuar mediante una dosificación adecuada (5 mg/kg/día) y el cribado anual tras los primeros 5 años de tratamiento, utilizando técnicas avanzadas como la tomografía de coherencia óptica. El control de los niveles sanguíneos de HCQ también puede ser útil para identificar a los pacientes con mayor riesgo de toxicidad retiniana.

Los glucocorticoides se usan tradicionalmente para controlar rápidamente la actividad de la enfermedad. La dosis depende de su gravedad. En general, para las manifestaciones leves son suficientes 5-10 mg de prednisona equivalentes. Para los casos más graves pueden requerirse dosis más elevadas (hasta 0,5–1 mg/kg de prednisona equivalente, con o sin pulso inicial de metilprednisolona intravenosa (i.v.) para la nefritis lúpica, afectación hematológica grave o enfermedad del sistema nervioso central.

Se recomienda limitar el uso de esteroides dosificando solo lo que es esencial y disminuyendo cada vez que sea posible, ya que se correlacionan estrechamente con la acumulación de daños a lo largo del tiempo. Además de los antipalúdicos, la elección de tratamientos adicionales depende de la enfermedad.

No hay terapias específicamente aprobadas por la FDA de EE. UU. para el LES cutáneo, por lo que el manejo de la enfermedad de la piel se basa en la opinión de expertos. Se pueden usar otros medicamentos como los esteroides y los inhibidores de la calcineurina tópicos, la dapsona, el metotrexato, la lenalidomida o e micofenolato mofetilo (MMF). Para la artritis, el metotrexato, la leflunomida y el MMF pueden ofrecer beneficios y permitir la reducción de la dosis de esteroides. También se ha demostrado que el metotrexato generalmente mejora la actividad global de la enfermedad. La azatioprina también se usa a menudo para reducir la actividad global de la enfermedad.

En general, la ciclofosfamida se reserva para las manifestaciones que amenazan los órganos, como el sistema nervioso central o la nefritis lúpica. Antes de los últimos avances, la terapia de la nefritis lúpica se había mantenido sin cambios durante una década. El fármaco principal fue la ciclofosfamida, utilizada por vía oral en la década de 1970 y luego mediante pulsos por vía i.v. (0,5–1,0 g/m2) en la década de 1980.

Un segundo protocolo, denominado Euro-lupus, aplica 6 pulsos i.v. de 500 mg. Se ha demostrado que las dosis de ciclofosfamida con 2 semanas de diferencia eran igualmente eficaces para lograr la remisión de la patología renal en comparación con las dosis más elevadas de ciclofosfamida en pulsos.

Actualmente es la opción inicial preferida para la mayoría de los pacientes. después de que los estudios fueron criticados por proporcionar solo datos de pacientes europeos (predominantemente caucásicos), los ensayos posteriores que utilizaron la dosificación Euro-lupus también mostraron tasas de respuesta iguales en pacientes de raza negra.

Un estudio finalizado en 2009 demostró que una dosis objetivo de 3 g/día de micofenolato mofetilo (MMF) y pulsos i.v. de ciclofosfamida lograron la misma eficacia en cuanto a la tasa de respuesta renal, sin diferencias en los eventos adversos. Así, el MMF se ha convertido en una opción estándar para el tratamiento de la nefritis lúpica.

Si bien la monoterapia con micofenolato mofetilo (MMF) o ciclofosfamida todavía es considerada el estándar de atención, recientemente la FDA ha aprobado tanto la terapia dual como la dirigida.

El belimumab combinado con MMF o ciclofosfamida puede aumentar la posibilidad de una respuesta renal parcial o completa comparado con el MMF o la ciclofosfamida solos, y ahora está aprobado por la FDA para esta indicación. Por otra parte, un inhibidor de la calcineurina combinado con MMF puede proporcionar mejores tasas de respuesta renal. Esto ha sido demostrado con el tacrolimus y la voclosporina, que en 2021 también recibió la etiqueta de la FDA para la nefritis lúpica.

El tacrolimus también puede brindar beneficio en la nefritis lúpica como monoterapia, pero es necesario completar más estudios antes de ser implementado como práctica estándar.

> Belimumab. Es un anticuerpo monoclonal completamente humano, recombinante (mAb) que bloquea la unión del estimulador de linfocitos B soluble a su receptor en las células B, lo que disminuye la supervivencia, diferenciación y activación de esas células. Fue el primer medicamento biológico aprobado por la FDA para el LES y está disponible para infusión i.v. o inyección subcutánea.

Cuatro ensayos importantes controlados aleatorizados de fase III doble ciego demostraron la eficacia del belimumab en pacientes con enfermedad activa bajo tratamiento estándar. Las mejoras incluyeron la respuesta en índices compuestos, la reducción de brotes y de la dosis de esteroides. Una revisión reciente también mostró su eficacia sin que se comprobaran daños mayores en los pacientes tratados. Un estudio de seguimiento de 6 años mostró que los sujetos que recibieron belimumab para el LES comprobaron mejoras significativas a largo plazo en la fatiga y los resultados de la calidad de vida relacionada con la salud. Los autores advierten que los pacientes con enfermedad que amenazaba los órganos fueron excluidos de los ensayos.

Más recientemente, otro estudio de fase III evaluó al belimumab para el tratamiento de la nefritis lúpica. Otros estudios mostraron una mejor respuesta renal de eficacia primaria y una respuesta renal completa en la semana 104 en pacientes tratados con belimumab, comparados con el placebo, y menor riesgo de eventos renales o muerte en el grupo belimumab.

> Rituximab. Es un mAb quimérico dirigido a CD20, una proteína transmembrana en todas las células B, excepto en las células pro-B y las células plasmáticas, lo que da como resultado citotoxicidad y agotamiento de las células B. Su eficacia en el LES ha sido demostrada por la mejoría de los pacientes (incluyendo la nefritis lúpica) en varias series de casos y estudios retrospectivos. La eficacia del rituximab fue estudiada en pacientes con LES sin lesión renal moderado a grave que estaban en tratamiento estándar, pero el estudio no cumplió con sus criterios de valoración primarios o secundarios. El análisis de subgrupos mostró mayores tasas de respuestas clínicas y de respuestas parciales entre los pacientes afroamericanos e hispanos.

Posteriormente, el estudio LUNAR de fase III se propuso estudiar al fármaco en pacientes con LES y nefritis lúpica de clase III o IV. Aunque el estudio no cumplió con los requisitos primarios o los criterios de valoración secundarios, hubo más pacientes respondedores parciales en el grupo tratado con rituximab que en el grupo placebo (31% vs. 15%); ningún paciente requirió terapia de rescate con ciclofosfamida en el grupo rituximab (en comparación con 8 pacientes en el grupo placebo). A pesar de no haberse comprobado la eficacia del rituximab en el mencionado estudio, los médicos todavía lo siguen usando, particularmente en pacientes refractarios o que sufren LES con manifestaciones hematológicas, a menudo con excelentes resultados.

> Anifrolumab. Es un mAb humano dirigido a la subunidad 1 del receptor del interferón tipo I que inhibe la señalización de todos los tipos de interferones. Se administra por infusión i.v. y en 2021 fue aprobado por la FDA para el tratamiento del LES. Un estudio aleatorizado controlado de fase II halló que el anifrolumab redujo la actividad de la enfermedad en pacientes con LES de moderado a grave. Sin embargo, el primer estudio de fase III, el TULIP-1, perdió el principal criterio de valoración, el índice de respuesta LES-4.

Varios criterios de valoración secundarios mostraron respuesta con resultados favorables. Más tarde, el estudio TULIP-2, más completo, mostró una reducción significativa en la actividad de la enfermedad en pacientes con LES de moderado a grave. Los datos agrupados de TULIP-1 y TULIP-2 mostraron una reducción de los brotes, incluidos los derivados de la reducción gradual de esteroides. E anifrolumab probablemente será una herramienta útil para el tratamiento del LES en pacientes con actividad de la enfermedad de moderada a grave, especialmente cutánea, que no toleran o no responden a las terapias convencionales. Sin embargo, todavía faltan datos sobre la eficacia en el mundo real.

> Voclosporina. Es un inhibidor de la calcineurina oral. Corresponde a la misma clase de fármacos que el tacrolimus y la ciclofosfamida. Fue aprobada por la FDA en enero de 2021 para el tratamiento de la nefritis lúpica activa, combinada con agentes inmunosupresores. Dos estudios fundamentales han demostrado mejor tasa de respuesta renal y reducción de la proteinuria cuando se combinó con MMF y esteroides, en comparación con MMF y esteroides solos. Hay datos provisionales preliminares de un estudio de 2 años de duración que han demostrado reducciones sostenidas de la proteinuria y ningún cambio en la función renal después de hasta 30 meses de exposición al fármaco.

> Terapias emergentes. Actualmente se investigan nuevas intervenciones para beneficiar a los pacientes con LES. La inhibición de varias cinasas relacionadas con el sistema inmunitario, incluidas JAK1 y TYK2, se ha mostrado prometedora. El bloqueo de células específicas, como las células dendríticas plasmocitoides también augura beneficios. Se están investigando estrategias para aumentar las células T reguladoras, usando dosis bajas de IL-2 y moléculas similares a IL-2. Hay gran esperanza de que los próximos 10 a 20 años de investigación serán transformadores para el manejo del LES, ya que se habrán descubierto nuevas vías patológicas y desarrollado nuevos fármacos.

> Suplementación de vitamina D

La deficiencia e insuficiencia de vitamina D son frecuentes en los pacientes con LES y se asocian con la falta de exposición al sol.

La deficiencia de vitamina D se correlaciona con una mayor actividad de la enfermedad, niveles más elevados de fatiga y aumento del riesgo de trombosis.

En la nefritis lúpica, la suplementación con vitamina D puede reducir la proteinuria y retrasar la progresión del daño renal. El nivel objetivo de 25(OH) vitamina D recomendado es de 40 ng/ml, ya que los niveles más elevados no mostraron beneficios terapéuticos. La suplementación con vitamina D es bien tolerada y los niveles deben ser probados rutinariamente para asegurar la absorción.

> Modificaciones dietéticas

En el LES, la disbiosis del microbioma intestinal probablemente tiene un papel en la generación y actividad de la enfermedad, pero necesita más investigación. Varios estudios que hicieron comparaciones entre diferentes poblaciones humanas con LES y personas sanas hallaron menor proporción de Firmicutes y Bacteroidetes. Varios estudios en ratones propensos al lupus han demostrado que la disbiosis o la desviación particular de los organismos comensales empeoran las manifestaciones autoinmunes. En un estudio, los cambios inducidos por antibióticos en la microbiota intestinal dieron como resultado una disminución de la autoinmunidad sistémica y mejoría de la patología renal en el modelo de lupus murino.

A pesar de esta evidencia de disbiosis en el LES, las interacciones de la dieta y el microbioma requieren más estudios para justificar las recomendaciones basadas en la evidencia sobre factores como los probióticos y la dieta. Por otra parte, si bien no existe una "dieta para el lupus" acordada, varias modificaciones dietéticas puede tener efectos beneficiosos. En un estudio transversal, una dieta mediterránea disminuyó la gravedad de la enfermedad y el riesgo cardiovascular. También se ha observado que una dieta con mayor ingesta de ácidos grasos omega-3 y una relación de omega-6:omega-3 más baja se asoció favorablemente con resultados informados por los pacientes, tanto en la enfermedad como en la calidad del sueño.

La exposición a la luz ultravioleta puede inducir brotes de LES sistémico y cutáneo.

Aunque los mecanismos exactos de la autoinmunidad inducida por la luz ultravioleta siguen sin ser bien conocidos, la evidencia sugiere: generación de especies reactivas de oxígeno, aumento del daño en el ADN, aumento de la exposición al antígeno, producción de mediadores inflamatorios, incluidos los interferones tipo I y, mayor reclutamiento de células inflamatorias.

Se recomienda enfáticamente el uso de protectores solares de amplio espectro contra la exposición a los rayos ultravioletas, factor de protección solar (FPS) ≥30. Otros métodos de fotoprotección incluyen la búsqueda de la sombra, evitar el sol, usar sombreros, anteojos de sol, mangas y pantalones largos. Es muy importante educar al paciente sobre la fotoprotección.

Los glucocorticoides tienen una acción rápida para suprimir el sistema inmunitario en los brotes de LES, pero causan toxicidad. El objetivo de administrar glucocorticoides es reducir la dosis a ≤7,5 mg/día, lo más rápido posible y mantener la dosis más baja necesaria.

Las complicaciones de los glucocorticoides a corto plazo incluyen obesidad, hipertensión, diabetes tipo 2, susceptibilidad a infecciones y daños irreversibles, incluidos la necrosis avascular y el accidente cerebrovascular. Las consecuencias a largo plazo incluyen cataratas, osteoporosis fracturas y enfermedades cardiovasculares.

La acumulación de daños depende del tiempo y la dosis. Un estudio de cohorte de LES de 15 años de duración halló que el 80% del daño orgánico estaba posible o definitivamente relacionado con la exposición a los glucocorticoides. Ensayos recientes han sugerido que limitar la exposición acumulativa de glucocorticoides puede no afectar negativamente los resultados.

En un estudio piloto, 50 pacientes con nefritis lúpica activa recibieron rituximab y MMF, 2 dosis de metilprednisolona de 500 mg i.v., sin esteroides orales. Después de 12 meses, el 53% logró la remisión completa, comparable a los resultados de estudios anteriores con el uso convencional de esteroides orales.

Un estudio reciente de fase III de voclosporina usó dosis iniciales de prednisona, 25 mg/día, lo que sugiere que la eficacia no se ve perjudicada por los regímenes de esteroides con dosis más bajas. Se necesitan ensayos aleatorizados adicionales para determinar si los regímenes de esteroides en dosis bajas son tan efectivos como la terapia convencional.

Las enfermedades cardiovasculares y las infecciones representan la mayor parte de la mortalidad asociada al LES.

Los factores de riesgo cardiovascular, incluida la hipertensión y la diabetes tipo 2, son más comunes en los pacientes con LES, mientras que la hipertensión resistente es casi el doble en pacientes con LES en comparación con los controles.

El examen de mantenimiento de la salud y prevención de las complicaciones relacionadas con el LES son esenciales para brindar una atención de calidad. El manejo incluye mantener el estado de vacunación actualizado; hacer exámenes de detección de malignidad de rutina apropiados para la edad; hipertensión, diabetes y, detección y manejo de la hiperlipidemia; además de la educación con respecto a las estrategias de autocuidado y estilo de vida saludable.

Traducción y resumen objetivo: Dra. Mara Papponetti