La insuficiencia hepática aguda pediátrica (PALF por su sigla en inglés) es un cuadro clínico de daño hepático en niños sin antecedentes de enfermedad hepática crónica conocida que desarrollan un RIN (razón internacional normalizada) de 2,0 o más, o 1,5 o más que no responden a la vitamina K en presencia de encefalopatía.¹   Los signos de presentación en los niños pueden incluir ictericia, dolor abdominal, náuseas y malestar.

La encefalopatía no es esencial para el diagnóstico, pero puede ocurrir simultáneamente con el desarrollo de disfunción multiorgánica.²   La incidencia precisa en niños es desconocida, pero se estima entre uno y diez casos por millón de personas por año en todas las edades (incluidos adultos),³   con una mortalidad de 5 a 10%. Actualmente, alrededor del 20% de los niños con PALF se someten a trasplante hepático.^4,5

Entre todos los órganos humanos, el hígado tiene el mayor potencial para regenerarse espontáneamente y recuperarse de un problema agudo.

El hígado se regenera continuamente como parte de la homeostasis, pero también puede regenerarse después de una lesión aguda o crónica con restauración de tamaño y función a través de la proliferación de células parenquimatosas, control de la respuesta inflamatoria y revascularización de áreas dañadas. Sin embargo, esta capacidad restauradora podría estar abrumada, lo que lleva a una falla multiorgánica y muerte en ausencia de trasplante hepático en un subconjunto de pacientes.

Aunque el trasplante de hígado revolucionó completamente las malas perspectivas para los pacientes con PALF, la escasez de órganos de donantes, la escasez de recursos para realizar trasplante a nivel mundial, los riesgos de una cirugía mayor y las complicaciones de la inmunosupresión de por vida (incluyendo retraso en el crecimiento, riesgo de infección y riesgo de malignidad⁶) proporcionan un impulso para lograr la regeneración espontánea del hígado.

La proporción de pacientes que sobreviven con el hígado nativo intacto ha aumentado en las últimas décadas del 15% en 1985–93 (el comienzo de la era de los trasplantes) al 73% en 2008–12.⁵   Este éxito podría atribuirse a una mejor comprensión del manejo de la condición combinado con mejoras continuas en los cuidados críticos.

Esta revisión, por lo tanto, proporciona una visión general de los avances recientes en el manejo médico de la insuficiencia hepática aguda pediátrica (PALF por su sigla en inglés), con un enfoque en la comprensión de la fisiopatología de PALF y, por lo tanto, cuál es la mejor manera de sostener múltiples fallos órganos para promover la regeneración espontánea y la recuperación del hígado nativo, que abarca los estándares actuales de atención, terapias novedosas y directivas futuras.

Dos funciones principales del hígado son la síntesis de proteínas vitales como factores de coagulación y desintoxicación. de toxinas como el amoníaco y otras moléculas intermedias. El fracaso de las vías sintéticas o de desintoxicación conduce a las observaciones comunes, incluida la prolongación del tiempo de protrombina y la elevación del amoníaco sérico. La acumulación de toxinas conduce a una disfunción orgánica secundaria. La disfunción orgánica secundaria se manifiesta como inestabilidad cardiovascular, disfunción renal, encefalopatía, disfunción suprarrenal, disfunción de la médula ósea y paresia inmune.

Históricamente, los dos principales contribuyentes a la mortalidad en la  insuficiencia hepática aguda pediátrica (PALF por su sigla en inglés) eran edema cerebral que conduce a elevación de la presión intracraneal y encefalopatía hepática, y sepsis con fallo multiorgánico. Solo el 40% de los pacientes con PALF desarrollan encefalopatía hepática.⁴   Cuanto más rápido sea el desarrollo de encefalopatía, más probable es que el paciente también desarrolle elevación de la presión intracraneal.

El primer factor identificado como nexo causal y un punto de tratamiento para la encefalopatía hepática fue el amoníaco en sangre. El amoníaco causa edema cerebral citotóxico después de que el amoníaco y el glutamato se convierten en glutamina, lo que provoca un aumento de la osmolaridad intracelular dando lugar a edema neuronal.⁷ El amoníaco causa más cambios en la síntesis y liberación de neurotransmisores, la función mitocondrial, el estrés oxidativo neuronal y contribuye aún más al desarrollo de la encefalopatía hepática al promover la neuroinflamación a través de la activación de la microglía.^7,8

La hiperamonemia en la presentación y las concentraciones persistentemente altas de amoníaco predicen un aumento de la presión intracraneal y de la mortalidad. ^9,10

Sin embargo, la incidencia de edema cerebral, que antes se pensaba que era la causa más común de muerte en la insuficiencia hepática aguda (ALF en inglés) y PALF, parece estar disminuyendo.

Una revisión de 3300 pacientes adultos con ALF mostró que la proporción de pacientes con hipertensión intracraneal ha disminuido gradualmente del 76% en 1984–88 al 20% en 2004–08.¹¹ Esta reducción refleja mejoras en la atención médica preventiva con especial atención a la neuroprotección minimizando el edema, así como el uso de trasplante de hígado de emergencia. Una mejor comprensión del hígado como órgano inmunitario y el uso de antimicrobianos profilácticos son factores adicionales para minimizar las complicaciones y el aumento de la probabilidad de regeneración del hígado nativo.

Es vital entender el papel del sistema inmunológico en la propagación de las muchas complicaciones de la insuficiencia hepática aguda pediátrica (PALF por su sigla en inglés), y de ahí el papel potencial de los inmunomoduladores en la mejora de los resultados. Como guardián entre la entrada a los intestinos y a la circulación sistémica, el hígado tiene funciones únicas y complejas propiedades inmunológicas que permiten tolerar moléculas extrañas potencialmente inmunogénicas o inflamatorias mientras mantiene la inmunovigilancia de patógenos infecciosos.¹²

Los diámetros muy pequeños de los sinusoides hepáticos le permiten a los macrófagos residentes del hígado, las células de Kupffer, escanear, detectar y eliminar endotoxinas circulantes, bacterias y células inmunes activadas a través de receptores de reconocimiento de patógenos, receptores de complemento y receptores Fc y previenen el daño celular colateral del huésped.¹³

Las células de Kupffer responden a la concentración fisiológica de lipopolisacáridos al producir citocinas de acción proinflamatoria IL-6 y factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) y la citocina antiinflamatorio IL-10.

En consecuencia, muchos de los avances en la supervivencia del hígado nativo provienen de una mayor comprensión de que la  insuficiencia hepática aguda pediátrica (PALF por su sigla en inglés) causa enfermedad crítica secundaria a la interrupción de este ambiente inmune finamente equilibrado, con una respuesta inmune exagerada y disfuncional al daño hepático. Las etapas de la lesión se pueden dividir en lesión hepática primaria, y disfunción o falla orgánica secundaria.

La lesión primaria es específica de la causa, como en la ALF inducida por toxicidad del paracetamol, por lo que el metabolito N-acetil-p-benzoquinona imina, un oxidante muy activo, conduce a la muerte de las células del hígado, ¹⁴ o en el caso de los virus, causan la muerte directa de las células hepáticas al dañar las funciones de síntesis y desintoxicación del hígado.

La disfunción o falla orgánica secundaria ocurre como una reacción a patrones moleculares asociados a patógenos (PAMPs) o patrones moleculares asociados al daño (DAMPs). La presencia de DAMPs y PAMPs conduce a la activación del sistema inmunológico innato. Después de la muerte de hepatocitos, los monocitos son enviados al hígado lo que conduce a una población de macrófagos en expansión, que están influenciados por el microambiente y la presencia de citocinas proinflamatorias en un estado proinflamatorio M1, lo que conduce a números elevados de citocinas proinflamatorias como TNF-α, IL-12, e IL-23 y a la expresión de moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad de clase 2 en células presentadoras de antígenos.¹⁵

El desbordamiento de citocinas y mediadores vasoactivos en la circulación sistémica conduce a un bajo nivel sistémico de resistencia vascular, presiones arteriales medias bajas, pobre perfusión de órganos diana, respuesta inflamatoria sistémica (SIRS) y, en consecuencia, falla multiorgánica. La presencia de SIRS está fuertemente correlacionada con la mortalidad en ALF.¹⁶

La patogenia de la encefalopatía hepática y el edema cerebral en PALF también está relacionada con la presencia de citocinas inflamatorias, quimiocinas, infección y pérdida de autorregulación cerebral además de la acumulación de toxinas como el amoníaco.

La presencia de citocinas inflamatorias modula la permeabilidad endotelial cerebral para neurotoxinas, lo que lleva al flujo sanguíneo cerebral alterado, y por lo tanto a la hiperperfusión del cerebro.^17,18 Hay evidencia de que la infección y la respuesta inflamatoria sistémica (SIRS) también son factores de riesgo para la encefalopatía (eje neuroinflamatorio hepático y cerebral).¹⁶ Las terapias extracorpóreas que reducen las concentraciones circulantes de amoníaco, neurotoxinas y mediadores de SIRS podrían mejorar los resultados.

Se debe trazar un plan de manejo para cada paciente en colaboración con el centro hepático local, con el manejo adaptado a cualquier causa conocida y a las instalaciones locales. Los pacientes con PALF deben discutirse con el centro hepático o ser derivados en forma temprana a un centro hepático con experiencia en trasplante hepático pediátrico. Es necesario el acceso fácil y temprano a la atención crítica.

El apoyo de atención estándar debe comenzar en el hospital de referencia e involucrar el monitoreo multisistémico para identificar disfunción multiorgánica temprana. La evaluación frecuente del estado neurológico (particularmente en pacientes con nivel fluctuante de conciencia) es vital y estos pacientes deben ser atendidos con medidas neuroprotectoras estándar.

La lesión renal aguda es común; por lo tanto, es importante un estrecho seguimiento del estado del volumen, la creatinina y la diuresis.

La hipoglucemia es un riesgo en PALF y pueden requerirse infusiones continuas de glucosa de hasta 10-15 mg/kg por minuto para lograr una concentración objetivo de azúcar en la sangre de 4–8 mmol/L.^2,19 Sin embargo, las soluciones hipotónicas de dextrosa deben usarse con precaución ya que existe el riesgo de hiponatremia.

Otras medidas de apoyo incluyen el mantenimiento de la normotermia, el tratamiento de la fiebre con antipiréticos, la nutrición enteral con 1 g/kg de proteína y la protección de la mucosa gástrica con inhibidores de la bomba de protones o sucralfato. Aunque los pacientes con insuficiencia hepática aguda a menudo desarrollan coagulopatía con un RIN alto, las hemorragias espontáneas son raras, debido a una reducción equilibrada de los factores procoagulantes y anticoagulantes.²⁰

Los productos sanguíneos sólo deben administrarse si hay evidencia clínica de sangrado o antes de procedimientos invasivos. Se recomienda el monitoreo frecuente del RIN, la función renal, la glucosa en sangre, y los gases en sangre. En lo posible deben evitarse las drogas hepatotóxicos y nefrotóxicas. Muchos centros comienzan temprano con antibióticos de amplio espectro debido al alto riesgo de infecciones bacterianas posteriores.

Las indicaciones de intubación endotraqueal incluyen la necesidad de protección de las vías respiratorias tras el desarrollo de encefalopatía y en caso de insuficiencia respiratoria (incidencia 23,5% en PALF⁴) en el contexto de la sepsis, hemorragia pulmonar o sobrecarga de líquidos.²

Las primeras investigaciones extensivas basadas en causas (panel) y el inicio de un tratamiento de causa específica proporcionará la mejor oportunidad de recuperación sin trasplante. El resultado de PALF depende de la causa, la probabilidad de recuperación del hígado nativo y el potencial para beneficiarse de terapias dirigidas. Además, las causas específicas pueden tener implicaciones para futuros embarazos (enfermedad gestacional aloinmune) o contraindicaciones para la inclusión en la lista de trasplante de hígado (linfohistiocitosis hemofagocítica).

Una revisión sistemática de las causas de PALF identificó 49 causas en estudios de países de altos ingresos, y 37 de países de bajos y medianos ingresos.²¹ Las causas con mayor probabilidad de supervivencia del hígado nativo incluyen toxicidad por paracetamol, hepatitis isquémica y hepatitis A.⁵   Las causas con peor pronóstico incluyen PALF indeterminado, enfermedad de Wilson, reacciones idiosincráticas a drogas y condiciones multisistémicas como la linfohistocitosis hemofagocítica.⁵   

La capacidad de identificar la causa e instigar el tratamiento específico de la causa contribuyó a mejorar la supervivencia del hígado nativo. Sin embargo, en alrededor del 50% de todos los pacientes con PALF, la causa permanece indeterminada. En 2022, se informó un aumento de los casos de hepatitis no A-E en niños, y algunos progresaron a insuficiencia hepática fulminante.^25,26 Aunque se aisló adenovirus de sangre total, la ausencia de adenovirus en los explantes de pacientes que recibieron trasplante hepático hace que la relación causal sea menos probable. Varios de estos pacientes eran seropositivos para anticuerpos contra el SARS-CoV-2.

Sin embargo, a pesar del progreso en la identificación de terapias para causas específicas, las estrategias exitosas de manejo universal son importantes por tres razones. En primer lugar, la identificación de una causa a menudo se retrasa; en segundo lugar, estos niños están a menudo tan críticamente enfermos con complicaciones extrahepáticas que esto impide el tratamiento oportuno de la causa subyacente; y, en tercer lugar, porque una proporción sustancial de pacientes²¹ desarrollan PALF por una causa no identificada y esto está asociado con una menor probabilidad de supervivencia del hígado nativo.

Es alentador que las nuevas tecnologías, como la secuenciación genética de próxima generación,²⁷ sea prometedora para reducir la proporción de pacientes con una causa desconocida. Sin embargo, tales técnicas deben ser lo suficientemente rápidas para ayudar en la toma de decisiones clínicas. Por lo tanto, es importante que se apliquen terapias puente y de apoyo efectivas temprano en PALF, mientras se evalúan las causas potenciales.

La activación de la regeneración del hígado después de una lesión representa un paso crucial y necesario para la recuperación y supervivencia después de PALF y es el objetivo de los cuidados intensivos de alta calidad, incluidas las terapias extracorpóreas.

El potencial del hígado para la regeneración se ilustra mejor por el trasplante hepático auxiliar; en una revisión de 45 pacientes con PALF que habían recibido trasplantes auxiliares, el 68∙6% de los 35 sobrevivientes fueron destetados exitosamente de la inmunosupresión.²⁸ Sin embargo, el mecanismo exacto que organiza la regeneración del hígado y la plasticidad del parénquima durante el daño hepático no se entiende perfectamente.

La respuesta antiinflamatoria reduce la extensión de la lesión en el hígado mismo (el síndrome de respuesta antiinflamatoria compensatorio), y conduce a la polarización M2 antiinflamatoria, pro-regenerativa de los macrófagos.¹⁵ Los procesos importantes que son necesarios para la regeneración del hígado (y la interrupción de los cuales puede afectar la probabilidad de supervivencia del hígado nativo) incluyen fagocitosis de células muertas, localización y activación de monocitos, y producción de IL-4 por variante inactivada de células T asesinas naturales.^29,30

La proliferación de hepatocitos y la división representan otro paso crucial en la recuperación de PALF, y es impulsada por citoquinas. Las células Kupfer juegan un papel importante en la etapa de cebado de los hepatocitos a través de la secreción de IL-6 y TNF-α. ³¹ La interrupción de cualquiera de estas etapas de la regeneración del hepatocito retrasará o inhibirá la respuesta a la lesión hepática y a la regeneración.

Aunque los mediadores antiinflamatorios ayudan con la regeneración del hígado, la liberación de estos mediadores en la circulación sistémica puede ser dañina y provocar desactivación de monocitos funcionales, disfunción de la inmunidad sistémica y predisposición a la infección, y por lo tanto deterioro clínico.³²

Las infecciones bacterianas se han registrado en hasta el 80% de los pacientes adultos con ALF y las infecciones fúngicas en el 32% de estos pacientes,³³ con complicaciones infecciosas observadas en el 25% de los pacientes con PALF en una serie de casos, ³⁴ y la sepsis sigue siendo un importante predictor de mortalidad.¹⁶

Una mejor comprensión de las fases de la lesión hepática, complejidades de la regeneración y disfunción multiorgánica asociada ha mejorado las tasas de supervivencia del hígado nativo. Esta mayor comprensión ha inspirado la investigación sobre terapias tempranas dirigidas, incluyendo inmunomoduladores y terapias extracorpóreas.

Esta mayor comprensión de la fisiopatología de PALF ha propagado la investigación en terapias extracorpóreas como los sistemas de reemplazo renal continuo (CKRT) y el soporte hepático extracorpóreo (ECLS), de modo que algunos de estos dispositivos ahora están siendo incorporados en el manejo de rutina para PALF. Su función es proporcionar terapias puente que apoyen a los pacientes hasta la recuperación del hígado nativo o para mantener la estabilidad hasta el trasplante.

Aunque el reemplazo renal continuo (CKRT) no es estrictamente un dispositivo de asistencia hepática, es el dispositivo extracorpóreo más utilizado en unidades de cuidados intensivos pediátricos debido a la familiaridad del personal. CKRT logra el clearance de moléculas pequeñas incluyendo amoníaco y urea y promueve la supervivencia en PALF, con un modelo de estudio reciente que por cada 10% de disminución del amoníaco de referencia alcanzado a las 48 h, hubo un aumento del 50% en la probabilidad de supervivencia. ³⁵ CKRT en PALF tiene características únicas en comparación a su uso en pacientes críticos sin PALF con respecto a las indicaciones potenciales, el momento de inicio, la dosis, y la anticoagulación.

La lesión renal aguda en sí misma no es poco común en PALF, ocurre en 17-73% de los pacientes, ^4,36 y los pacientes con PALF podrían ser considerados para el tratamiento con CKRT en caso de persistencia de oliguria, sobrecarga de líquido y acidosis metabólica o láctica. Además, los médicos deben considerar comenzar reemplazo renal continuo (CKRT) en PALF en el evento de hiperamonemia (amoníaco >150 μmol/L)³⁷ y encefalopatía hepática de grado 3 o 4 incluso en ausencia de indicaciones renales. En los últimos 10 años, las indicaciones no renales han constituido la mayoría de las razones para el inicio de CKRT en PALF.

Los estudios también sugirieron que el inicio temprano de CKRT tiene potenciales efectos beneficiosos.³⁵ Estudios en 2014 y 2016 en adultos y niños han sugerido que dosis más altas de CKRT (hasta 120 mL/kg por h) pueden mejorar la eliminación de amoníaco, el grado de encefalopatía hepática y la estabilidad hemodinámica.^35,38,39 Sin embargo, debido a la naturaleza no selectiva de las membranas CKRT, es importante tener en cuenta que la eliminación de sustancias beneficiosas (drogas y micronutrientes) con dosis crecientes de anticoagulación es extremadamente importante en CKRT para reducir la coagulación y prolongar la vida del circuito. Esto se debe a que, aunque los pacientes con PALF tienen parámetros de coagulación alterados, son clínicamente protrombóticos, con una hemostasia reequilibrada debido a la reducción de las proteínas pro-coagulantes y anticoagulante y a una elevada generación de trombina endógena potencial.⁴⁰

Las opciones de anticoagulación incluyen dosis bajas de heparina, uso cuidadoso de la anticoagulación regional con citrato (seguimiento del bloqueo de citrato), agentes antiplaquetarios como prostaciclina e inhibidores de la trombina como nafamostat mesilar.

A pesar de sus ventajas, la CKRT no es efectiva para eliminar moléculas más grandes unidas a albúmina, incluidas bilirrubina y citocinas. Este hallazgo destaca el valor potencial de ECLS, que puede imitar la función de desintoxicación del hígado para salvar a estos pacientes hasta la recuperación del hígado nativo o hasta el trasplante de hígado exitoso. Un metanálisis de 2020 de ECLS en ALF mostró una asociación significativa entre el uso de ECLS y la reducción de la gravedad de la encefalopatía hepática y la mortalidad.⁴¹

Los sistemas ECLS clave incluyen el Sistema de Recirculación Adsorbente Molecular (MARS); la diálisis de albúmina de un solo paso; y la separación y adsorción de plasma fraccionado (Prometeo).⁴² En MARS, la sangre del paciente se dializa frente a una solución de albúmina humana al 20%, que elimina toxinas unidas a la albúmina que podrían estar involucradas en la propagación de complicaciones extrahepáticas.

Un metanálisis de 2015 y un estudio de puntuación de propensión multicéntrica de 2022 encontró que MARS mejoró la supervivencia y la supervivencia sin trasplante en adultos con ALF.^43,44 Sin embargo, en niños, la mayor parte de la evidencia para el uso de estos sistemas viene de estudios observacionales retrospectivos y se esperan estudios aleatorizados de alta calidad.

La modalidad de soporte hepático artificial con mayor evidencia de beneficio en ALF y PALF es el recambio plasmático terapéutico.⁴⁵

El recambio plasmático complementa tanto las funciones sintéticas y las desintoxicantes del hígado. El plasma del paciente (incluidas las citoquinas, metabolitos, y toxinas que se acumulan en PALF) se elimina a través de un catéter venoso central y se intercambia con solución de albúmina humana o plasma fresco congelado, o ambos, antes de ser devuelto a la circulación venosa. El uso de plasma fresco congelado como la solución de intercambio permite el reemplazo de los factores de coagulación.

En 2016, Larsen y colegas informaron un ensayo controlado aleatorizado en adultos con ALF de intercambio de plasma de alto volumen en comparación con las terapias convencionales, y demostró una mejora significativa en la supervivencia al alta hospitalaria en el grupo de intervención (58,7% vs 47,8%, riesgo 0,56 [IC 95% 0,36–0,86], p=0,0083).⁴⁶ Posteriormente, la Sociedad Americana de Aféresis ahora recomienda el recambio plasmático de alto volumen como tratamiento de primera línea en ALF, y también es recomendado por la Asociación Europea para el Estudio del Hígado.^47,48 En pediatría, una serie de estudios retrospectivos y series de casos describieron la seguridad, la viabilidad y los resultados positivos, incluida la mejora de la supervivencia libre de trasplantes, desde la aplicación de plasmaféresis en PALF.^45,49–52

Al igual que con la CKRT, cada vez hay más pruebas de que priorizar el tratamiento temprano con recambio plasmático podría ser beneficioso. El estudio de Larsen y colegas mostró mejoras en marcadores inflamatorios particulares para pacientes que recibieron plasmaféresis dentro de las 48 h del ingreso en la unidad de cuidados intensivos.⁴⁶

Un estudio de 2020 de 63 niños que recibieron plasmaféresis y hemodiafiltración veno-venosa continua para diversas indicaciones incluyendo ALF o insuficiencia hepática aguda sobre crónica, el tiempo al inicio de la plasmaféresis, una vez admitido a la unidad de cuidados intensivos pediátricos, fue significativamente más largo en el grupo que no sobrevivió que en los sobrevivientes.⁵³ Este hallazgo podría deberse a muchos factores, pero podría estar relacionado a la observación de que en la fase inicial de la lesión hepática, los macrófagos y otros componentes de la respuesta del sistema inmunitario actúan de manera proinflamatoria en lugar de proregenerativa, por lo que las terapias extracorpóreas en esta etapa temprana son más beneficiosas para limitar SIRS y fallo multiorgánico.¹⁵

Nuevas terapias inmunomoduladoras extracorpóreas que potencialmente pueden apuntar a la liberación de citoquinas y a la inflamación intratable en PALF incluyen purificación de sangre o modalidades de eliminación de citoquinas, que funcionan con el principio de adsorción en oposición a la convección o diálisis en el CKRT estándar.⁵⁴

La mayoría de los dispositivos ECLS artificiales tienden a eliminar las citoquinas, que son activadas por monocitos y neutrófilos activados; sin embargo, la fuente de producción de citocinas todavía persiste. Se describe un nuevo dispositivo de purificación de sangre que funciona en serie con un circuito CKRT y une selectivamente neutrófilos y monocitos activados en un ambiente de bajo calcio y bajo flujo, inactivando así la fuente de la tormenta de citoquinas.⁵⁵ Esto podría servir potencialmente como un dispositivo extracorpóreo en PALF, aunque su uso aún no ha sido estudiado en esta cohorte.

Finalmente, los informes de casos y series de casos han descrito el uso de la oxigenación por membrana extracorpórea (ECMO) en pacientes críticos con PALF e hipoxemia refractaria que de otro modo podrían haber estado demasiado mal para someterse a trasplante, siendo exitosamente unida al trasplante.⁵⁶ El uso de ECMO requiere una evaluación cuidadosa de los riesgos y beneficios y la probabilidad de supervivencia después de la operación, dada la oferta limitada de injertos.

En el futuro, se podrían utilizar las terapias híbridas que aplican una combinación de estas técnicas. Sin embargo, se requieren recursos considerables para implementar todas estas terapias, y la mayoría de las pruebas en PALF con respecto a las terapias híbridas provienen de informes de casos o series de casos (p. ej., un estudio describió una combinación de CKRT, recambio de plasma y MARS).

La mayoría de los dispositivos extracorpóreos o las máquinas se prueban en primera instancia en adultos y a menudo no están autorizadas para niños con bajo peso corporal. Se recomienda más investigación en niños para evaluar estas terapias. También se necesita más trabajo para comprender el mejor momento para iniciar terapias extracorpóreas, las dosis óptimas, el régimen de anticoagulación ideal para CKRT, el valor del intercambio de plasma de alto volumen y qué líquidos de reemplazo son más beneficiosos y cómo estas terapias pueden usarse en niños en extremos de peso.

El monitoreo agresivo y la detección temprana del edema cerebral y la hipertensión intracraneal es vital para abordar la morbilidad y mortalidad en PALF.

Sin embargo, la detección es un desafío, porque en las primeras etapas de la enfermedad hepática la encefalopatía puede ser difícil de identificar por medio del examen neurológico en niños y puede no estar presente hasta estadios avanzados de insuficiencia hepática.¹

Por lo tanto, la neuromonitorización en estos pacientes es esencial. La monitorización directa de la presión intracraneal sólo puede puede lograrse mediante la inserción de un transductor de la presión intracraneal en el espacio dural o en el parénquima cerebral para permitir el uso oportuno de las terapias de reducción de la presión intracraneal y la optimización de la presión intracraneal antes del trasplante. Sin embargo, existen riesgos potenciales de sangrado e infección, y pocos datos para apoyar mejores resultados.

Un pequeño estudio retrospectivo de 14 pacientes pediátricos mostró que la colocación de la monitorización de la presión intracraneal tuvo una tasa de complicaciones hemorrágicas del 7% y se asoció con una alta tasa de supervivencia a pesar de la encefalopatía hepática severa. Por el contrario, un estudio retrospectivo multicéntrico de 629 adultos demostró que el uso de monitoreo de la presión intracraneal no mostró beneficio de la mortalidad a los 21 días en ALF relacionada con paracetamol y estuvo asociado con un peor pronóstico en ALF no relacionado con paracetamol.^57,58 Por lo tanto, la decisión de iniciar la monitorización invasiva de la presión intracraneal debe equilibrar la necesidad de monitoreo constante en un paciente intubado y comatoso contra el riesgo de complicaciones.

La progresión de la encefalopatía hepática a grado 3 o 4 con elevación las concentraciones de amoníaco de más de 200 μmol/L a pesar de CKRT y la evidencia de TC o RM de edema cerebral, o un electroencefalograma (EEG) que muestre convulsiones subclínicas o focales, podría justificar la colocación de un monitor de presión intracraneal, particularmente en pacientes que están en espera de trasplante.

No hay pruebas suficientes para apoyar el uso de cualquier método único de neuromonitorización no invasivo para medir la presión de perfusión cerebral continua y cuantitativa en PALF.⁵⁹ Una revisión sistemática de dispositivos no invasivos de monitoreo en PALF describieron el uso de dopplers transcraneales, diámetro de la vaina del nervio óptico, oximetría venosa yugular, espectroscopia infrarroja cercana, y desplazamiento de la membrana timpánica; ningún dispositivo mostró una correlación confiable con la elevación de la presión intracraneal debido al sesgo y a la variabilidad del estudio. ⁵⁹ Sin embargo, en la práctica, más unidades de hígado se han alejado del monitoreo invasivo de la presión intracraneal y comenzaron a utilizar métodos de neuromonitorización no invasivos.

La neuroimagen tiene sus propias limitaciones.

Los hallazgos de la TC tienen sensibilidad y especificidad variables para el aumento de la presión intracraneal.^60,61 Las técnicas de RM convencionales tampoco muestran anomalías de la señal de manera confiable para indicar la presencia de edema cerebral. La RM ponderada por difusión es la modalidad preferida, ya que puede diferenciar el edema vasogénico del citotóxico (la causa clave de edema en PALF).⁶² En general, los beneficios de la realización de neuroimágenes debe sopesarse frente a los riesgos potenciales de desestabilización o sangrado durante el transporte.

El monitoreo continuo de EEG puede ser muy informativo para la detección de la progresión de la encefalopatía hepática y las convulsiones subclínicas. En un estudio retrospectivo observacional de pacientes con PALF que recibieron monitoreo continuo de EEG, las anormalidades de EEG como descargas más lentas o epileptiformes se observaron en el 59% de los pacientes, y una descarga no convulsiva fue identificada en uno de los 19 pacientes. ⁶³ Ninguna de estas anormalidades del EEG se asociaron con hallazgos de TC o RM de edema cerebral. El análisis de EEG espectral (sEEG) es un método para el análisis automatizado de patrones de EEG.⁶⁴ El sEEG se correlaciona con el resultado y puede cuantificar y clasificar el grado de encefalopatía hepática en niños con PALF y puede ser beneficioso para niños más pequeños.⁶⁴

Los principios generales de las medidas neuroprotectoras para PALF siguen siendo los mismos que para los niños con daño cerebral traumático. La cabeza debe mantenerse en 30 grados en la línea media, se debe mantener la normocarbia, evitar la hipoxemia, la hiponatremia y los factores desencadenantes de aumento de la presión intracraneal y mantener la presión de perfusión cerebral dependiente de la edad mediante el uso de vasopresores. La terapia hiperosmolar usando solución salina hipertónica se puede usar mientras se apunta a concentraciones de sodio sérico de 140–150 mmol/L.

La solución salina hipertónica se prefiere al manitol, que está indicado sólo en casos de hernia inminente. Debe evitarse la temperatura superior a 38°C y la normotermia debe mantenerse excepto en el caso de elevación de la presión intracraneal en la que se prefiere un objetivo de 35–36°C. Cuando estas medidas no logran controlar la hipertensión intracraneal, se puede utilizar la sedación profunda y la analgesia con tiopental o pentobarbital para suprimir el metabolismo cerebral.

No hay una base de evidencia fuerte para apoyar el uso de antibióticos no absorbibles o lactulosa en PALF; si se usa, es importante monitorear el íleo, la distensión abdominal y las alteraciones electrolíticas. Se deben aplicar medidas de neuroprotección además de monitorear y tratar los niveles de amoníaco e iniciar apoyo hepático extracorpóreo temprano.³⁵ Si el paciente permanece hemodinámicamente inestable, se puede realizar una hepatectomía de emergencia para amortiguar la activación inmune innata al reducir los niveles de citoquinas circulantes que causan disfunción multiorgánica.⁶⁵

> Trasplante de hepatocitos

Se ha demostrado que el trasplante de hepatocitos complementa la función sintética y desintoxicante del hígado en modelos de animales pequeños con posterior aplicación humana en ALF y PALF.^66,67 Se describieron hasta la fecha informes de casos y series de casos de trasplante de hepatocitos en más de 40 pacientes humanos con ALF.⁶⁸ Las células trasplantadas complementan la función del hígado que falla, y de la misma manera que con el trasplante auxiliar, puede ayudar al paciente hasta que su hígado nativo se regenere.

Las ventajas potenciales de los trasplantes de hepatocitos en este contexto son considerables. Los hepatocitos se derivan de injertos donados, que de lo contrario no son aptos para el trasplante, pueden ser criopreservados, y por lo tanto proporcionar un tratamiento listo para usar en PALF, lo que podría evitar una larga espera de un órgano apropiado.

Las células se pueden inyectar en el anfitrión por vía intravascular (a través de la vena porta o la arteria esplénica) o colocarse en la cavidad intraperitoneal. Idealmente, los hepatocitos trasplantados deberían estar protegidos del sistema inmunitario del huésped, y una de esas soluciones es encapsular las células en un material bioinerte, que también sirve como un andamio, como una microesfera de alginato. Esta encapsulación permite la protección contra el ataque inmunológico mientras permite que las sustancias pasen libremente.

Sin embargo, existen algunas limitaciones para el trasplante de hepatocitos. Predominantemente, hay una relativamente restringida disponibilidad de hepatocitos de buena calidad. La capacidad de los hepatocitos para sobrevivir y funcionar bien en la cavidad intraperitoneal durante varias semanas hasta que el hígado nativo se recupere se desconoce, aunque la encapsulación con microesferas de alginato podría ser útil.⁶⁷

> Células estromales mesenquimales

Las células estromales mesenquimales son células multipotentes adherentes en crecimiento, que se han mostrado prometedoras en el campo de la terapia celular en ALF. Estas células están fácilmente disponibles, han mostrado beneficios en modelos animales,⁶⁹ y pueden derivarse de la médula ósea, el tejido adiposo, el cordón umbilical, la placenta y la sangre periférica. Hay varios mecanismos de efecto hipotéticos.

Un potencial mecanismo podría ser la formación de vesículas extracelulares o exosomas derivados de estas células. El grande trabajo en esta área sugiere que una forma de terapia potencialmente libre de células usando exosomas u otras pequeñas vesículas derivadas de células estromales mesenquimales podría ser una terapia prometedora en ALF.⁷⁰

Ha habido mucho progreso en los últimos 30 años en el manejo médico de PALF, debido a las mejoras en los cuidados intensivos dirigidas a promover la regeneración espontánea del hígado. Como una prioridad, los ensayos controlados aleatorios deben ser organizados en CKRT y plasmaféresis en PALF, ya que son las modalidades extracorpóreas con la mayor evidencia de beneficio en la actualidad. Tales estudios podrían ayudar a determinar el momento, la dosis y la duración del tratamiento.

Entre otras posibles vías de investigación para el futuro, la mayor comprensión de las fases de la lesión hepática en PALF ha llevado a la sugerencia de que los biomarcadores podrían ser utilizados para definir la fase de la lesión hepática. La neopterina sérica y CD163 soluble se han propuesto como marcadores de activación de macrófagos en la etapa temprana de propagación de daño hepático. ⁷¹ De manera similar, la alfa-fetoproteína ha sido sugerida como un marcador de la resolución y regeneración de la fase de lesión hepática.¹⁵

Los biomarcadores para identificar la fase de daño hepático y el estado de la respuesta del sistema inmunológico del paciente (pro-inflamatoria o pro-regenerativa) podría ayudar a los médicos a decidir el momento en que las terapias extracorpóreas, o terapias celulares, serían más beneficiosas.

La combinación de todas las innovaciones recientes en el manejo ha significado que los pacientes con PALF comprenden un subgrupo cada vez más pequeño, pero aún considerable, de destinatarios de trasplante de hígado. El diseño de un modelo de pronóstico personalizado para PALF para ayudar en las decisiones del listado de trasplantes sigue siendo una prioridad de investigación en curso, una que puede diferenciar niños de acuerdo con las siguientes categorías: aquellos que les iría bien o mal después del trasplante, aquellos que probablemente no sobrevivan, y aquellos que es probable que sobrevivan con hígado nativo con manejo médico.⁵

La comprensión cada vez mayor de la fisiopatología de PALF, así como las mejoras continuas en la medicina y los cuidados intensivos, ha llevado a una mayor proporción de pacientes que sobreviven con hígado nativo.

La mayoría de los pacientes que sobreviven ahora evitan el trasplante de hígado y las complicaciones asociadas a los mismos. Los cuidados intensivos innovadores y a tiempo, con terapias de causa específica, neuromonitorización y neuroprotección y CKRT temprana han sido los principales contribuyentes, y el uso de terapias de asistencia hepática específicas, como el intercambio de plasma, continúan siendo evaluadas en forma prometedora.

Las terapias celulares como los hepatocitos y las células estromales mesenquimales tienen el potencial para reemplazar el trasplante de hígado en algunos pacientes, mientras se espera el descubrimiento de pequeñas moléculas que podrían aumentar la regeneración del hígado nativo.

Traducción, resumen y comentario objetivo: Dra. Alejandra Coarasa