Fibrosis quística

GENÉTICA

La fibrosis quística es una enfermedad autosómica recesiva causada por variantes en el gen CFTR (moduladores del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística). CFTR codifica un canal iónico, CFTR, que participa en la regulación del equilibrio agua-electrolitos en la superficie de muchos sistemas de órganos, incluyendo las vías respiratorias superiores e inferiores, intestino, páncreas, árbol biliar, cuello uterino, conducto deferente y glándulas sudoríparas.^1,2

La incidencia de fibrosis quística es aproximadamente de 1 en 3500 a 1 en 5.000 nacidos vivos en el norte de Europa, Australia y América del Norte, con una variación regional sustancial. Aproximadamente 35.000 personas en los Estados Unidos tienen fibrosis quística.³

El número de variantes de CFTR que se han descrito al momento de escribir este artículo aumentó a más de 2000; un esfuerzo continuo apoyado por la Fundación Fibrosis Quística ha llevado a la anotación de más de 700 variantes que causan enfermedad.⁴ Comprender las consecuencias funcionales de las variantes genéticas a nivel de proteínas es crucial no sólo para aclarar una posible asociación con las manifestaciones de la enfermedad, sino también para definir si una determinada variante podría responder a terapias modificadoras de la enfermedad. La deleción de tres pares de bases en CFTR que conduce a la pérdida del aminoácido fenilalanina en la posición 508 (F508del) de la proteína es la variante más común que causa fibrosis quística.

Aproximadamente el 85% de todos los alelos relacionados con la fibrosis quística en Estados Unidos son F508del.⁵   La frecuencia de variantes menos comunes relacionadas con la fibrosis quística puede variar en regiones geográficas dependiendo de la raza y la mezcla étnica de la población. Las personas no blancas están sobrerrepresentadas en la población de personas con variantes raras de CFTR. La mayor frecuencia de variantes raras afecta el diagnóstico y la disponibilidad de las opciones de tratamiento actuales con medicamentos modificadores de la enfermedad para personas no blancas, aunque F508del también es la variante más común identificada en pacientes negros e hispanos con fibrosis quística en los Estados Unidos.⁶

PROTEÍNA CFTR

Las variantes que causan la fibrosis quística tienen diferentes implicaciones con respecto a la producción de CFTR, procesamiento, expresión y función.

Ellos pueden dar como resultado codones de terminación prematura con formación de CFTR reducida o ausente (variante de clase I); degradación prematura debido al mal plegamiento de proteínas (clase II); anomalías de la activación de canales (clase III), conductancia (clase IV) o ambas; anomalías reducidas de transcripción, promotor o empalme (clase V); o rotación acelerada de la superficie celular (clase VI). Aunque esta clasificación ha sido útil, una variante determinada puede causar más de un defecto molecular.

Por ejemplo, aunque F508del produce principalmente plegamiento defectuoso de proteínas (clase II), también tiene conductancia reducida del canal (clase IV) y aumento del recambio de la superficie celular (clase VI); todas estas características pueden ser objetivos potenciales de fármacos. La terapia moduladora actual de CFTR es principalmente, pero no exclusivamente, eficaz en la variante clase III (el potenciador ivacaftor) y en la variante de clase II F508del (una combinación de correctores con ivacaftor, como elexacaftor–tezacaftor–ivacaftor)^7,8.

PATOFISIOLOGÍA Y MANIFESTACIONES ORGÁNICAS DE LA FIBROSIS QUÍSTICA

CFTR participa en la regulación del transporte de iones transepiteliales y la homeostasis agua-electrolitos en muchos sistemas de órganos. En las glándulas sudoríparas, la actividad normal de CFTR produce absorción de iones de cloruros procedentes principalmente de la transpiración isotónica; la disfunción CFTR en personas con fibrosis quística provoca una absorción deficiente de cloruro en los conductos de las glándulas sudoríparas y, en consecuencia, elevadas concentraciones de cloruro en el sudor.^1,2

La ausencia o disfunción de CFTR en el epitelio de las vías respiratorias lleva a la disminución de la secreción de cloro y bicarbonato en la membrana apical, la incapacidad de los canales de cloruro alternativos como TMEM16A (también llamado anoctamin 1 y ANO1) para compensar, y a la absorción persistente de sodio a través de la pérdida de la inhibición mediada por CFTR del epitelio del canal de sodio, que causa la absorción de líquido de la superficie de las vías respiratorias.⁹   Las consecuencias de este desequilibrio de líquidos en los pulmones son secreciones espesas y transporte mucociliar reducido, lo que resulta en retención de moco y obstrucción de las vías respiratorias.

El taponamiento mucoso por sí solo puede provocar una respuesta inflamatoria en las vías respiratorias incluso en ausencia de patógenos.^10,11

La retención de moco también favorece las infecciones bacterianas recurrentes y persistentes con aumento consecutivo de la producción de moco e Inflamación, un ciclo que conduce al desarrollo de daño pulmonar estructural (bronquiectasias).^1,2

Estudios con cerdos con fibrosis quística han demostrado la importancia de la secreción de bicarbonato para la liberación y despliegue de mucinas de las glándulas submucosas, con ausencia de CFTR que resulta en bandas mucosas adheridas a la luz glandular.^12,13 La deficiencia de bicarbonato también afecta la destrucción bacteriana y, junto con la alteración del aclaramiento mucociliar, promueve la infección bacteriana de las vías respiratorias inferiores. La enfermedad pulmonar crónica con deterioro progresivo de la función pulmonar y, en última instancia, la insuficiencia respiratoria, continúa siendo la principal causa de muerte, pero la fibrosis quística es una enfermedad multiorgánica.

En la fibrosis quística clásica, las secreciones espesas provocan autodigestión pancreática y reposición grasa del órgano.

La insuficiencia pancreática afecta aproximadamente al 80% de las personas con fibrosis quística; puede causar gases abdominales e hinchazón, esteatorrea y pérdida de peso; y generalmente se define por un contenido reducido de elastasa-1 fecal en heces. En algunas personas con fibrosis quística -generalmente aquellos que portan las llamadas variantes más leves (clase IV a VI)- la insuficiencia pancreática puede desarrollarse más tarde en la vida o nunca. La función pancreática puede no ser normal en estas personas, y las personas con suficiencia pancreática y fibrosis quística tienen un mayor riesgo de pancreatitis aguda que las personas con insuficiencia pancreática y fibrosis quística.²³

La diabetes relacionada con la fibrosis quística aumenta en prevalencia con la edad y afecta aproximadamente a una cuarta parte de las personas con fibrosis quística mayores de 30 años. Las guías actuales recomiendan pruebas de detección anuales de diabetes relacionada con la fibrosis quística con pruebas de tolerancia oral a la glucosa.²⁴

La enfermedad hepática relacionada con la fibrosis quística tiene un rango desde esteatosis asociada con aumento de los niveles de alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST) y bilirrubina a fibrosis de la vía biliar focal o colestasis severa y cirrosis hepática avanzada con hipertensión portal que justifica un trasplante de hígado. La enfermedad hepática relacionada con la fibrosis quística tiende a ser de naturaleza focal y actualmente no existe ningún biomarcador bien establecido para predecir el desarrollo de afectación hepática grave. Además, no se demostraron estrategias de tratamientos preventivos eficaces. La hipertensión portal no cirrótica sin disfunción hepática sintética, que es común en personas con fibrosis quística, puede no justificar el trasplante de hígado.²⁵

DIAGNÓSTICO

Detección de recién nacidos

El diagnóstico de fibrosis quística se basa en una o más manifestaciones orgánicas que sean consistentes con la enfermedad y evidencia objetiva de disfunción CFTR (como un resultado positivo en el test del sudor) o dos variantes CFTR que causan enfermedad. Aunque la presentación clásica asociada con el retraso del crecimiento en la infancia conduce a sospecha clínica temprana, el diagnóstico puede retrasarse en pacientes con insuficiencia pancreática y en aquellos que presentan enfermedad monosintomática.

El diagnóstico temprano puede garantizar el inicio oportuno de tratamiento.

Esta ha sido la principal razón para programas de detección de recién nacidos que ahora son implementados en muchos países, incluidos todos los estados de los Estados Unidos. La mayoría de los programas de pesquisas utilizan niveles de tripsinógeno en sangre, que están elevados en bebés con fibrosis quística, como prueba inicial seguida de pruebas genéticas para variantes comunes de CFTR en la misma gota de sangre para casos con resultados positivos.²⁶

Algunos programas como los de California ahora incluyen secuenciación extendida de genes en pacientes en los que se detecta solo una variante CFTR en la prueba inicial. Este enfoque aumenta la probabilidad de detectar variantes patogénicas en poblaciones no blancas y reduce el número de pacientes para quienes se justifica una prueba de sudor confirmatoria.²⁷ Sin embargo, la prueba de detección de recién nacidos no siempre resulta en un diagnóstico claro. Las guías actuales sugieren realizar un seguimiento clínico de los lactantes que tuvieron una prueba de detección positiva para fibrosis quística, pero recibieron un diagnóstico no concluyente porque aproximadamente el 20% de estos lactantes cumplirán posteriormente los criterios diagnósticos de fibrosis quística.²⁸

Test del sudor

Se recomienda la prueba de cloruro en el sudor para confirmar el diagnóstico tanto en los lactantes positivos en la pesquisa neonatal como en personas con síntomas sugestivos de fibrosis quística.²⁹

El aumento de las concentraciones de cloruro en el sudor (≥60 mmol por litro) son característicos de la fibrosis quística, pero la expresión y la función CFTR pueden variar entre órganos, especialmente en variantes con funciones CFTR residuales, incluidas variantes de empalme no canónicas. Por lo tanto, un nivel de cloruro en el sudor por debajo del umbral diagnóstico no necesariamente descarta fibrosis quística. La disfunción CFTR es un espectro, algunas personas tienen sólo afectación limitada de órganos (p. ej., hombres con ausencia bilateral congénita de los conductos deferentes).³⁰

En casos de incertidumbre diagnóstica, las pruebas in vivo de la función CFTR, como la diferencia de potencial nasal y la medición de la corriente intestinal pueden ayudar en el diagnóstico,³¹ pero estas pruebas rara vez están justificadas y no están ampliamente disponibles, ni siquiera en centros especializados. 

EPIDEMIOLOGÍA

Los mejores resultados en las últimas décadas han cambió la prevalencia de la fibrosis quística y actualmente existe una población creciente de adultos con la enfermedad. La fibrosis quística, que antes se consideraba una enfermedad que afectaba a personas blancas, ha sido diagnosticada en personas de muchos orígenes étnicos en todos los continentes.³² No se dispone de estimaciones de prevalencia confiables para la mayor parte de Asia y África, y para la mayoría de los países de ingresos medios y bajos porque muchos casos no son reconocidos.

TRATAMIENTO

Moduladores CFTR

El potenciador ivacaftor es eficaz en personas con fibrosis quística que portan variantes con expresión residual de CFTR en las que la conductancia del canal está reducida, como la variante G551D. Aunque los mecanismos de acción exactos son desconocidos para los moduladores CFTR, ivacaftor se une a CFTR y se cree que de este modo aumenta la probabilidad de abrir el canal. Ivacaftor ha producido mejoras sin precedentes en los resultados respiratorios, incluida la función pulmonar, el riesgo de exacerbación pulmonar, y síntomas respiratorios, así como nutricionales y otras manifestaciones de la fibrosis quística.^17,33-35 Sin embargo, sólo aproximadamente el 5% de las personas con fibrosis quística portan variantes que responden a la monoterapia con ivacaftor.

En pacientes con F508del, la variante más común, se garantiza la terapia combinada con fármacos correctores que mejoran el defecto de plegamiento de proteínas y permiten el transporte del canal a la superficie de la célula e ivacaftor para mejorar la entrada de los canales para lograr un beneficio clínico. Los medicamentos correctores de primera generación lumacaftor y tezacaftor tuvieron beneficios modestos cuando se combinaron con ivacaftor, y estos beneficios se observaron sólo en personas con fibrosis quística homocigotas para F508del.^36-39 Por el contrario, la terapia de triple combinación elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor beneficia a las personas con fibrosis quística que tienen uno o dos alelos F508del y produce mejoras en la función pulmonar que superan las observadas previamente con ivacaftor en variantes de activación.^18,40-42

Dadas las impresionantes respuestas observadas con ivacaftor y elexacaftor–tezacaftor–ivacaftor, estos ahora se conocen comúnmente como terapia moduladora altamente eficaz, pero la conducción CFTR del cloruro, si bien mejora, no siempre se normaliza con estos medicamentos y en el futuro podrían estar disponibles terapias aún más efectivas. Se han encontrado variantes de CFTR posteriormente que responden a las pruebas in vitro de elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor con el uso de un ensayo basado en células cultivadas. Estos hallazgos han llevado a la expansión de la etiqueta en los Estados Unidos,⁴³ aunque existen preocupaciones sobre la eficacia clínica de algunas de estas variantes.⁴⁴

También se pueden realizar pruebas individuales para evaluar la respuesta a las terapias moduladoras del CFTR con tejidos derivados del paciente, y con este fin se utilizaron células epiteliales nasales obtenidas mediante cepillado y organoides intestinales generados a partir de muestras de biopsia rectal en personas con variantes raras. La respuesta individual a la terapia moduladora altamente efectiva varía, y las pruebas in vitro con el uso de tejidos derivados del paciente o herramientas genéticas podrían ser utilizadas para predecir el beneficio clínico para el paciente actual y futuros moduladores CFTR. Dados los altos costos del tratamiento con los moduladores actuales, esta estrategia de medicina personalizada probablemente será rentable.⁴⁵

El uso de una terapia moduladora altamente efectiva para tratar la fibrosis quística lo antes posible es atractivo.⁴⁶ Elexacaftor–tezacaftor–ivacaftor ahora está disponible para niños de 2 años y mayores,⁴⁷ y están en marcha actualmente estudios que involucran a niños de 12 meses a menos de 2 años. Se ha informado una función pancreática mantenida en bebés con fibrosis quística que fueron expuestos a elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor intrauterino.¹⁹ Estos hallazgos están respaldados por datos de un estudio con hurones con fibrosis quística que demostró que ciertas manifestaciones orgánicas se pueden prevenir o rescatar con el inicio de terapia moduladora altamente efectiva prenatal.²¹

Terapia para los síntomas

Los principales avances en la atención de los pacientes con fibrosis quística se han asociado al tratamiento de los síntomas, incluso antes de la introducción de moduladores CFTR.

Además del manejo nutricional con una dieta alta en calorías y grasas y reemplazo de enzimas pancreáticas en pacientes con insuficiencia pancreática, muchas de las terapias recomendadas previamente estaban enfocadas en el manejo y prevención de las manifestaciones respiratorias.

La enfermedad pulmonar relacionada con la fibrosis quística se manifiesta como retención crónica de moco, infección de las vías respiratorias, inflamación y eventos respiratorios agudos. El empeoramiento intermitente de síntomas como la tos productiva se define como exacerbación pulmonar. Las exacerbaciones pulmonares se asocian con pérdida de la función pulmonar y son un predictor independiente de muerte. Prevenir y tratar estos eventos, por lo tanto, es uno de los principales objetivos terapéuticos.⁴⁸

El taponamiento mucoso de las vías respiratorias pequeñas es la manifestación más temprana de disfunción de CFTR en los pulmones tanto en modelos animales de fibrosis quística como en bebés afectados.⁴⁶ Por lo tanto, las terapias para mejorar el aclaramiento mucoso son componentes importantes de la terapia de mantenimiento en pacientes con fibrosis quística.

Terapias mucoactivas

Las técnicas de limpieza de las vías respiratorias activas o pasivas se consideran parte del estándar de atención, aunque no hay evidencia fuerte de su eficacia.⁴⁹

La inhalación del fármaco mucolítico dornasa alfa (DNasa humana recombinante) se ha demostrado que mejora la función pulmonar y reduce la frecuencia de las exacerbaciones pulmonares.⁵⁰ La dornasa alfa reduce la viscosidad de las secreciones de las vías respiratorias al descomponer las cadenas de ADN libres que se derivan principalmente de los neutrófilos que ingresan a las vías respiratorias como parte de la respuesta inflamatoria.

La solución salina hipertónica inhalada nebulizada, que mejora la deshidratación de las secreciones de las vías respiratorias y el aclaramiento mucociliar, mejora la función pulmonar y reduce las exacerbaciones entre niños y adultos. La solución salina hipertónica nebulizada es también beneficiosa para bebés y niños pequeños en quienes actualmente faltan datos sobre otras terapias para tratar los síntomas.^51-53

Infección pulmonar

Las infecciones agudas y crónicas de las vías respiratorias en las personas con fibrosis quística son causadas por una gran variedad de patógenos, entre los cuales Staphylococcus aureus (S. aureus tanto sensible como resistente a la meticilina) y Pseudomonas aeruginosa son los más comunes. Otras bacterias gramnegativas incluyen el complejo Burkholderia cepacia, Stenotrophomonas maltophilia y especies de achromobacter, todas ellas relacionadas con peores resultados en personas que tienen infección crónica con estos organismos.⁵⁸